Immundefekte primäre (bei Immundysregulationen)

Unter dem Begriff „Primäre Immundefekterkrankungen“ (Synonym: Immundefizienz-Syndrome) werden verschiedene Erkrankungen des Immunsystems zusdammengefasst, die durch eine passagere oder auch irreversible Störung der Abwehrfunktion gekennzeichnet sind. Als angeborene oder primäre Immundefekte (PID) werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Immundefizienz angeboren ist, familiär gehäuft auftritt und/oder vererbt werden kann. Der PID-Gruppe werden Erkrankungen gegenübergestellt und mit dem Oberbegriff „sekundäre Immundefekte“ bezeichnet, bei denen eine die Immundefizienz erworben wurde. Das bekannteste Beispiel hierfür ist AIDS (acquired immune deficiency syndrome).

Eine Immundysregulation kann ein maßgeblicher Hinweis auf Vorliegen eines PID sein. So werden bei PID regelmäßig assoziierte Autoimmunphänomene, z.B. autoimmun vermittelte Zytopenien oder Schilddrüsendysfunktionen beobachtet. Langsam progrediente Lymphoproliferation, Splenomegalie oder Lymphknotenschwellung oder akute Phasen von hämophagozytärer Lymphohistiozytose können so ein Ausdruck angeborener Regulationsstörung sein. Die Therapie umfasst in Abhängigkeit zur Klinik abwartendes Verhalten bis hin zur Verabreichung einer starken immunsuppressiven Therapie oder eine Stammzelltransplantation. 

Von besonderem Interesse ist eine Gruppe von Immundysregulationen  mit Anfälligkeit gegenüber EBV. Betroffen sind 10 Gene deren Mutationen Defizienzen der T-Zellen verursachen. Die Folge sind persistierende EBV-Infektionen häufig kombiniert mit gutartiger Lymphoproliferation und einer eminenten Gefahr für die Entwicklung eines EBV-assoziierten B-Zell-Lymphoms. Vereinzelt treten Lichtempfindlichkeit (CARMIL2 -Defekt), Zeichen der Atopie oder SLE-ähnliche Autoimmunologie (PRKCD-Defekt) auf.

Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL)

FHL ohne Hypopigmentierung

• PRF1 Defekt : AR/Mutationen im PRF1 (Perforin)-Gen sind mit der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose 2 assoziiert. Perforin ist wichtiges zytolytisches Protein. Schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert. 
• UNC13-D (unc-13 homolog D, Munc 13-4) Defekt: AR/FHL3 Mutationen im UNC13D-Gen sind mit der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose 3 assoziiert. Das kodierte Protein benötigen die Vesikel zur Fusion/schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert. 
• STX11 Defekt: AR/ AR/Mutation im STX11-Gen/ kodierte Protein = Syntaxin, ist notwendig  für die Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran/Mutationen des Gens sind mit mit der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose 4 assoziiert/ schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert.   
• STXBP2 (syntaxin binding protein 2, = Munc 18-2) Defekt: AR oder AD/FHL5 Mutationen bei STXBP2 , nötig für Verschmelzung von sekretorischen Vesikeln mit Targetmembran/Mutationen des Gens sind mit mit der familiären hämophagozytischen Lymphohistiozytose 5 assoziiert/ schwere Entzündungszustände mit Fieber, Makrophagenaktivierung, Panzytopenie, Hepatosplenomegalie, erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten, T-Zellen aktiviert.
• FAAP24 Defekt: AR/ Mutation im FAAP24-Gen. Autologe EBV-transformierte B-Zellen können nicht abgetötet werden /EBV-induzierte Lymphoproliferation. T-Zellen sind aktiviert, NK-Funktion normal.                        
• SLC7A7 Defekt: AR/ Mutation im SLC7A7-Gen, führt zu hyperinflammatorischer Funktion der Makrophagen/ zum Krankheitsbil der "Lysinurische Proteinintoleranz" mit Erbrechen, Diarrhoe, Gedeihstörung, Hepato-Splenomegalie, Anomalien des Knochenmarkes, Blutungsneigung, Alveolarproteinose).

Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen mit Hypopigmentierung

• Chediak-Higashi-Syndrom: AR/Defekt im LYST –Gen/ gestörter lysosomaler Transport/partieller Albinismus, Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige NK und CTL Aktivitäten (Zytotoxizität und Degranulation); stark vergrößerte Lysosomen, enzephalopathische akzelerierte Phase                      
• Griscelli-Syndrom Typ 2: AR/Defekt im RAB27A- Gen/kodiert für GTPase für das Andocken der sekretorischen Vesikeln an Zellmembran/ partieller Albinismus; Fieber, HLH; niedrige NK und CTL-Aktivitäten (Zytotoxizität und Degranulation)                
• Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 2: AR/Mutationen im AP3B1-Gen/kodiert für ß-Untereinheit im AP-3-Komplex/ partieller Albinismus, rezidivierende Infekte, Lungenfibrose, Blutungsneigung, HLH, Neutropenie, erniedrigte NK-Zellen und CTL (Zytotoxizität und Degranulation)                          
• Hermansky-Pudlak-Syndrom Typ 10: AR/ Mutationen im AP3D1-Gen/partieller Albinismus, rezidivierende Infektionen, Neutropenie, Hörverlust, Krämpfe, Entwicklungsverzögerung                       

Erkrankungen bei Immundysregulation/ Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen

• IPEX (Immundysregulation, Polyendokrinopathie, Enteropathie, X-chromosomal): XL/Defekt bei FOXp3, einem Transkriptionsfaktor für regulatorische T-Zellen/ Autoimmunenteropathie, früh Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische Anämie, Thrombopenie, atopische Dermatitis/ Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+ Zellen, IgA und IgE erhöht.
• IPEX-like: AR/CD25-Mangel durch Mutation im IL2RA-Gen/Defekt der IL-2Rα-Kette (CD25)/Krankheitsbild der Immundefizienz 41 mit Lymphoproliferation und Autoimmunität mit rezidivierenden Virus-, Pilz- und bakteriellen Infektionen, Lymphadenopathie und variablen Autoimmunmerkmale wie autoimmune Enteropathie und atopische Dermatitis.                     
• IL2RB (CD122) Defekt:AR/Mutation im IL2RB-Gen/ kodiert die Beta-Kette des IL2-Rezeptors/gestörtes Signaling auf Interleukin-2/Interleukin-15/ Memory B- und T-Zellen ↑, Tregs ↓/Lymphoproliferation, Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, autoimmunhämolytische Anämie, atopische Dermatitis, Enteropathie, Hypergammaglobulinämie, rezidivierende virale (EBV, CMV) Infektionen.                         
• CTLA4 (Cytotoxic T-lymphocyte-antigen 4) Haploinsuffizienz (= ALPS-V): AD/ Mutation im CTLA4-Gen. Das Protein hemmt die T-Zell-Aktivierung/Muationen des Gens sind verbunden mit: Autoimmunzytopenien, lymphozytärer Enteropathie, interstitiellen Lungenerkrankungen sowie mit lymphoiden Infiltrate in nicht-lymphatischen Organen, Infektneigung.                           
• LRBA (lipopolysaccharide responsive beige-like anchor protein) Defekt: AR/ Mutation im LRBA-Gen/ CD4- und B-Zellen vermindert. T-Zell Dysregulation/ Hypogammaglobulinämie v.a. bei IgG und IgA /rezidivierende Infektionen, chronisch entzündliche Darmerkrankung, Autoimmunität, EBV-Infektionen (s.u.Variables Immundefektsyndrom 8 mit Autoimmunität und Mutationen im LRBA-Gen).   
• DEF6 Defekt : AR/ Mutation im DEF6-Gen, leichte Lymphopenie, funktionelle Störung der Tregs/ Enteropathie, Hepatosplenomegalie, Kardiomyopathie, rezidivierende Infektionen (Immundefizienz-87 mit Autoimmunität).
• STAT3 GOF Defekt (klinisch: Hyper-IgE-Syndrom1): AD/ GOF Mutation im  STAT3-Gen /rezidivierende Infektionen, IL17-Defizienz, IgE-hoch, Eosinophilie, Lymphoproliferation, organbezogene Autoimmunität. B- und T-Zellen incl. Tregs vermindert.                       
• BACH2 Defekt: AD/Mutation bei BACH2, Haplinsuffizienz bei einem wichtigen Transkriptionsfaktor. Progessive T-Lymphopenie, gestörte Memory B-Zellen/Lymphozytäre Colitis, sinopulmonale Infektionen .                         
• FERMT1 Defekt: AR/ Mutation bei FERMT1.  Mutation ist assoziiert mit der vierten, eigenständigen Form der hereditären Epidermolysis bullosa. Sehr seltenes poikilodermatisches Krankheitsbild mit "variabler " Blasenbildun/B- und T-Zellen normal, aber intrazelluläre Anreicherung von  IgG, IgM, IgA und C3 in Kolloidkörperchen unter der Basalmembran/weiterhin: Hautatrophie, Photosensitivität, Hautfragilität und Abschälung.                             

Erkrankungen bei Immundysregulation/ Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation

• APECED Defekt (APECED steht für „Autoimmunpolyendokrinopathie mit Candidiasis und ektodermaler Dystrophie“ = APS-1): autosomal rezessiver oder autosomal dominanter Defekt im AIRE-Gen, einem Transkriptionsfaktor; dieser ist notwendig für Ausbildung von „Selbst“-Toleranz im Thymus. Klinisch finden sich Autoimmunerkrankungen von Nebenschilddrüsen, Nebennieren und anderen endokrinen Organen; weiterhin Candidiasis, Zahnschmelzhypoplasie, Alopecia areata, perniziöse Anämie, Enteropathie.
• ITCH Defekt (ITCH steht für itchy E3 ubiquitin protein ligase): autosomal rezessive Mutationen im ITCH-Gen führen zu einer fehlerhaften E3 Ubiquitin-Ligase (überträgt Ubiquitin auf Signalmoleküle) incl. PLCγ1 (s.u. ITCH E3 ubiquitin ligase deficiency). Der molekulare Defekt verhindert die Induktion von Anergie bei autoreaktiven T-Zellen, Tregs vermindert/ weiterhin: Multiorgan-Autoimmunität mit Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh manifeste chronische interstitielle Lungenerkrankung, Gedeihstörung, Enteropathie, Entwicklungsverzögerung, faciale Dysmorphie.
• Tripeptidyl Peptidase II Defekt: autosomal rezessive Mutation im TPP2-Gen das für eine Serin-Exopeptidase kodiert/die Mutation führt zu einer Störung des extralysosomalen Peptidabbaus. Klinisch: schwere Autoimmunzytopenien, variable Lymphoproliferation, Hypergammaglobulinämie, Infektneigung. Verminderung von B- und T-Zellen, Immundysregulation, verfrühte Immunseneszenz (Immundefizienz 78 mit Autoimmunität, Entwicklungsstörungen und Mutationen im TPP2-Gen). 
• JAK1-GOF Defekt (JAK1 steht für Januskinase 1): autosomal rezessive Mutationen im JAK1-Gen führen zu Eosinophilie, eosinophile Enteritis, Wachstumsverzögerung und viralen Infektionen.       
• Prolidase-Mangel: autosomal rezessive Mutationen im PEPD-Gen das auf Chromosom 19q13.11 lokalisiert ist. PEPD steht für Peptidase D. Mutationen führen zu einer Prolidase-Defizienz. Klinisch: häufig Bildung von Autoantikörper, chronischen Ulzera der Haut, Ekzeme, Infektneigung wie bakterieller Vaginose.              

Erkrankungen bei Immundysregulation/ Immundysregulation mit Colitis

• IL10 Defekt: autosomal rezessive Mutation im IL10-Gen. Der Gendefekt führt zu einer Sekretionsstörung von Interleukin-10. Klinisch: die Interleukin-10-Defizienz führt zu chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis.
• IL10Ralpha Defekt: AR/Mutationen bei IL10RA. Kein Response über Rezeptoren der IL10-Familie/chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom.                      
• IL10Rbeta Defekt: AR/Mutationen bei IL10RB. Kein Response über Rezeptoren der IL10-Familie/chronisch entzündliche Darmerkrankung, Follikulitis, rezidivierende Atemwegsinfektionen, Arthritis, Lymphom.                      
• NFAT5 (Nuclear Factor of Activated T-cells) Haploinsuffizienz: AD/Mutationen bei NFAT5. Verminderung von Memory B-Zellen und Plasmablasten/ chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende Atemwegsinfektionen.                 
• TGFB1 Defekt: AR/Mutation im TGFB1-Gen. T-Zell Proliferation auf anti-CD3 ↓/chronisch entzündliche Darmerkrankung, rezidivierende virale Infektionen, Mikrozephalie, Enzephalopathie                            
• RIPK1 Defekt: AR/ Mutation iim RIPK1-Gen/gestörte Aktivierung der MAPK und NFkB Signalwege /rezidivierende Infektionen, früh-manifeste chronisch entzündliche Darmerkrankung, progressive Polyarthritis (s.a. Immundefizienz 57 mit Autoinflammation).                

Erkrankungen bei Immundysregulation/ALPS =Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (Canale Smith Syndrom). Erkrankungen sind nur teilweise als „Immundefekt“ anzusehen

• ALPS-FAS/ CD95 Mangel: autosomal dominante oder autosomal rezessive Mutationen im TNFRSF6B-Gen(TNFRSF6B steht für „TNF Receptor Superfamily Member 6B“) auf Chromosom 20q13.33. Die Mutationen betreffen den Apoptose-Rezeptor CD95/Fas. Klinisch führt die Mutation zu einem schweren Krankheitsbild mit Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenien, gestörte Apoptose. Cave: gesteigertes Lymphomrisiko. Doppelt-negative T-Zellen (CD4-/CD8-) vermehrt, IgG und IgA normal oder erhöht, Erhöhung von sFasL, IL-10 und Vitamin B12.
• ALPS-FASLG Mangel: autosomal rezessive Mutationen im FASLG-Gen das auf Chromosom 1q24,3 lokalisiert ist (FASLG steht für Fas-Ligand, dem Liganden für den Apoptose-Rezeptor CD95. Klinisch: Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität (Autoimmunes lymphoproliferatives Syndrom - ALPS), Systemischer Lupus erythematodes, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt; FasL nicht erhöht.               
• ALPS-Caspase 10, Caspase (Caspase steht für Cysteinyl aspartate proteases) 10 Defekt: AD/Mutationen im CASP10-Gen, das auf Chromosom 2q33.1 lokalisiert ist/ das kodierte Protein, die Caspase 10 ist am apoptotischen Signalweg beteiligt. Klinisch: Adenopathie, Splenomegalie, Autoimmunität, gestörte Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen vermehrt.
• ALPS-Caspase 8, Caspase 8 Defekt (Caspase steht für: Cysteinyl aspartate proteases): AR/ Mutationen im CASP8 (beteiligt am apoptotischen und Aktivierungs-Signalweg) führen zu rezidivierenden bakteriellen und viralen Infekte, Lymphadenopathie, Splenomegalie,  gestörte Lymphozyten-Apoptose, Hypogammaglobulinämie. Nur geringe Vermehrung doppelt-negativer T-Zellen               
• FADD Defekt (FADD steht für „Fas Associated Via Death Domain): autosomal rezessive Mutationen im FADD-Gen das auf Chromosom 11q13,3 lokalisiert ist, führt zu einem Defekt des von diesem Gen kodierten "FAS assoziierten Adaptermoleküls". Klinisch: Rezidivierende bakterielle und virale Infekte, funktionelle Hyposplenie, Episoden von Enzephalopathie und Leberdysfunktion (s. u. Immunodefizienz 90 mit Enzephalopatie, funktioneller Hyposplenie und hepatischer Dysfunktion) .

Erkrankungen bei Immundysregulation/ Immundysregulation mit Anfälligkeit gegenüber EBV/Lymphoproliferation

• SH2D1A (SH2D1A steht für „SRC Homologie Domäne 2“ oder „SLAM-assoziiertes Protein (SAP) Defekt (XLP1)“. X-chromosomal rezessive Mutationen im SH2D1A -Gen (Chromosom Xq25) einem Adapterprotein, das intrazelluläre Signalübertragung reguliert. Klinik: Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV Infektion, HLH, Lymphoproliferation, aplastische Anämie, Lymphom, Hypogammaglobulinämie. Fehlen von iNKT-Zellen, reduzierte NK- und CTL-Aktivität.
• XIAP (XIAP steht für „X-linked inhibitor of apoptosis“) Defekt: Defekt im XIAP-Gen, das auf Chromosom Xq25 lokalisiert ist, einem Inhibitor des apoptotischen Zelltods. Gesteigerte Anfälligkeit von T-Zellen für Apoptose. Klinische und immunologische Manifestationen getriggert durch EBV-Infektion; Splenomegalie, Hepatitis; Aplastische Anämie, Lymphome, Hämophagozytose, Colitis, CED, Pyodermien der Haut. Niedrige iNKT-Zellen (s.u. Lymphoproliferatives Syndrome, X-Linked).
• CD27 Defekt: autosomal rezessiver Defekt im CD27-Gen. Das kodierte Protein CD27 ist ein Mitglied der TNF-R Superfamilie (TNFRSF7). CD27 ist notwendig für die Generierung und Aufrechterhaltung der T-Zell Immunität. Klinisch:  EBV-induzierte Hypogammaglobulinämie und Symptome: HLH. Aplastische Anämie, Lymphom. Keine Memory B-Zellen. Verminderte Antikörperproduktion; niedrige iNKT-Zellen.
• CD70 Defekt: autosomal rezessive Mutation im CD70-Gen. Das fehlerhaft kodierte CD70-Protein führt zu T- und B-Zell Dysfunktionen mit niedrigen Tregs; vermindertem Ig; reduzierten Impfantworten; weiterhin zu EBV Anfälligkeit. Cave: erhöhtes Risiko für M. Hodgkin. Einige Patienten reagieren mit Autoimmunität (s. Lymphoproliferatives Syndrom Typ 3).
• CTPS1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im CTPS1-Gen (CTPS1 steht für „CTP Synthase 1“). Das Enzym ist notwendig für die Aktivierung von T-Zellen. Das mutiertes Enzym führt zu Störungen der T-Zell Aktivierung. Weiterhin: rezidivierende bakterielle und virale Infektionen (EBV, VZV), EBV-Lymphoproliferation, B-Zell Non-Hodgkin Lymphom. B- und T-Zellen sowie Ig möglicherweise normal, Memory B-Zellen erniedrigt (s.u. Immundefizienz 24)
• CD137 (41BB) Defekt: autosomal rezessive Mutation im TNFRSF9-Gen auf Chromosom 1p36.23 (TNFRSF9 steht für Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 9). Klinisch führt das defiziente Genprodukt, ein Protein das zur ZNF-Rezeptor-Superfamilie zugehörig ist, zu verringerten IgG und IgA-Spiegel, zu einer Reduktion der T-Zell Proliferation, Zytotoxizität und IFN-γ Sekretion. Weiterhin zu einer EBV-Lymphoproliferation. Cave: Gefahr für die Entwicklung von B Zell Lymphomen und chronisch aktiver EBV-Infektion.                         
• RASGRP1 Defekt: autosomal rezessive Mutation im RASGRP1-Gen, das auf Chromosom 15q14 lokalisiert ist (RASGRP1 steht für RAS Guanyl Releasing Protein 1). Klinisch führt das defiziente Protein zu Störungen in der Aktivierung, Proliferation und Motilität von B- und T-Zellen. Naive T-Zellen vermindert. Weiterhin: rezidivierende Pneumonien, Herpesinfektionen. Cave: EBV-assoz. Lymphom (s.u.Immundefizienz 64).
• CARMIL2 (RLTPR)-Defekt: autosomal rezessive Mutation im CARMIL2-Gen (CARMIL2 steht für Capping Protein Regulator And Myosin 1 Linker 2), das auf Chromosom 16q22.1 lokalisiert ist. Klinisch führt das mutierte CARMIL-Protein zu einer Erhöhung von CD4 (naïve CD4+ und CD8+ T Zellen sind erhöht). Tregs und MAITs sind erniedrigt; CD28-induzierte Funktion ist vermindert. Diese Konstellation führt zu rezidivierenden bakteriellen, mykobakteriellen und mykotischen Infektionen, zu viralen Warzen, Mollusken, EBV-Lymphoproliferation;weiterhin zu Atopie-Phänomenen und Photodermatitis (Immundefizienz 58).                  
• MAGT1 Defekt: (MAGT1 steht für "Magnesium Transporter Protein 1"). X-chromosomal rezessive Mutationen im MAGT1 -Gen, das auf Chromosom Xq21.1 lokalisiert ist mit der Immundefizienz, X-chromosomale mit Magnesium Defekt, Epstein-Barr Virus Infektion, and Neoplasie assoziiert/die Mutaion führt zu einem Glykosilierungsdefekt. Klinisch: erhöhte Neigung für EBV-Infektion mit einer erhöhten Rate an Lymphomen. Weiterhin Gefährdung durch virale GI- und Atemwegsinfektionen. CD4 und RTE (recent thymic emigrants) vermindert, CD4/CD8 invertiert, MAITs erniedrigt; schlechte Proliferation auf Anti-CD3.
• PRKCD Defekt: (PRKCD steht für Protein Kinase C Delta). AR/Mutationen im PRKCD-Gen führen zu einer defizienten Protein Kinase C, einem Mitglied der Protein Kinase C Familie, die Zellüberleben, Proliferation und Apoptose reguliert. Klinisch führen diese Mutationen zur Lymphoproliferation, zu rezidivierende bakteriellen und viralen Infekte, Hypogammaglobulinämie, zu chronischen EBV-Infektionen, SLE-ähnlicher Autoimmunität (Nephrose, Antiphospholipid-Syndrom) (s. Autoimmunes Lymphoproliferatives Syndrom, Typ III)