Immundysregulation mit Autoimmunität, Immundefizienz und Lymphoproliferation D81.4

Die Immundysregulation mit Autoimmunität, Immundefizienz und Lymphoproliferation, kurzIDAIL, ist ein seltenes autosomal-dominantes, komplexes Immundefizienzsyndrom (s.u. Immundefekte primäre/bei Immundysregulationen) das durch eine heterozygote Mutation im CTLA4-Gen (123890; Chromosom 2q33) verursacht wird. Das Krankheitsbild ist geprägt durch sehr unterschiedliche Phänotypen. Zu den konstanten Merkmalen gehören wiederkehrende Infektionen, häufig kombiniert mit Hypogammaglobulinämie.

Weiterhin wird das Krankheitsbild durch Autoimmunmerkmale wie Autoimmunzytopenien und eine abnorme lymphozytäre Infiltration von Nicht-Lymphoidorganen, einschließlich Lunge, Gehirn und Magen-Darm-Trakt geprägt, die zu Enteropathie führt.

Bei 6 Patienten aus 4 Familien mit autoimmun-lymphoproliferativem Syndrom Typ V identifizierten Kuehn et al. (2014) 4 verschiedene heterozygote Loss-of-Function-Mutationen im CTLA4-Gen (siehe z. B. 123890.0003-123890.0005).Die Ergebnisse zeigen, dass die vollständige Expression von CTLA4 für die Homöostase der T- und B-Zellen-Lymphozyten erforderlich ist und dass eine Verringerung der CTLA4-Expression zum Verlust der Immuntoleranz beiträgt und eine infiltrative Autoimmunerkrankung verursacht.

Schubert et al. (2014) identifizierten bei 11 Patienten aus 6 nicht verwandten Familien mit ALPS5 6 verschiedene heterozygote Mutationen im CTLA4-Gen (siehe z. B. 123890.0006-123890.0008).

Bei 133 Patienten aus 54 nicht verwandten Familien mit IDAIL identifizierten Schwab et al. (2018) 45 unterschiedliche heterozygote Mutationen im CTLA4-Gen, darunter 28 neue Mutationen. Die CTLA4-Expression in stimulierten Treg-Zellen war bei allen getesteten CTLA4-Mutationsträgern reduziert. Funktionelle Studien zeigten, dass die Transendozytose in CTLA4+-Zellen von

Le Coz C et al. (2018) beschrieben zwei nicht verwandte Patienten mit koexistierender CD28- und CTLA4-Haploinsuffizienz aufgrund von heterozygoten Mikrodeletionen des Chromosoms 2q. Ihr klinischer Phänotyp, eine entzündliche Multiorganerkrankung, unterschied sich nur unwesentlich von Patienten mit CTLA4-Haploinsuffizienz des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms Typ V. (ALPS5). Im Gegensatz zu den T-Zellen der ALPS5-Patienten, die sich bei T-Zell-Rezeptor-vermittelter Aktivierung hyperproliferieren und Organe infiltrieren, waren die T-Zellen dieser Patienten hypoproliferativ und infiltrierten keine Organe. Nachweislich war ein signifikanter Anstieg der zirkulierenden angeborenen lymphoiden Zellen vom Typ 3 (ILC3) und der ILC3-Zytokine Interleukin 22 und Interleukin-17A. D

Laboruntersuchungen zeigen häufig eine Lymphopenie und abnorme T- und B-Zell-Reihen. Die variablen Merkmale sind das Ergebnis einer gestörten Funktion von Treg-Zellen, die eine Rolle bei der Immunhomöostase spielen (Kuehn et al. 2014; Schwab et al. 2018, Lopez-Nevado et al. 2021).

Die Erkrankung weist Überschneidungen mit dem autoimmunen lymphoproliferativen Syndrom (ALPS-OMIM:601859) auf.

Kuehn et al. (2014) berichteten über sechs Patienten aus vier Familien mit einer komplexen Immunstörung, die sie als "CTLA4-Haploinsuffizienz mit Autoimmuninfiltration (CHAI)" bezeichneten. In einer Familie entwickelte eine 22-jährige Frau in der frühen Kindheit eine Autoimmunthrombozytopenie sowie lymphozytäre Infiltrate im Gehirn, im Magen-Darm-Trakt und in der Lunge. Sie hatte eine chronische lymphozytäre Enteropathie und Diarrhöe. Periphere Blutuntersuchungen zeigten eine Hypogammaglobulinämie und eine Lymphopenie, die vor allem die T-Zellen betraf. Eine immunsuppressive Behandlung führte zu einer gewissen klinischen Besserung. Ihr Vater stellte sich im Alter von 40 Jahren mit entzündlichen Lungenveränderungen und lymphozytärer Enteropathie vor. Er hatte außerdem eine Hypogammaglobulinämie und klonal expandierte gamma/delta-CD8+ T-Zellen (großgranuläre Lymphozyten) mit Suppression des Knochenmarks. Er verstarb an einer Infektion.

Aus einer Kohorte von 23 Patienten mit Autoimmunzytopenien, Hypogammaglobulinämie, CD4+ T-Zell-Lymphopenie und lymphozytärer Infiltration von Nicht-Lymphoidorganen, einschließlich des Magen-Darm-Trakts, der Lunge und des Gehirns, wurden anschließend vier weitere Patienten aus drei nicht verwandten Familien identifiziert. Weitere Symptome in dieser Kohorte waren:

Symptome einer allgemeinen variablen Immundefizienz mit rezidivierenden Infektionen in der Kindheit,

Psoriasis

Nahrungsmittelallergien

Ausgedehnte Verrucae vulgares an den Händen.

Schubert et al. (2014) berichteten über 11 Patienten aus 6 nicht verwandten Familien mit einer Dysregulationsstörung des Immunsystems. Das Alter bei Beginn und Auftreten der Erkrankung war unterschiedlich, aber die meisten Patienten entwickelten die Symptome zwischen dem Ende des ersten und dem dritten Jahrzehnt. Sieben Patienten erfüllten die Diagnose der gemeinsamen variablen Immundefizienz (CVID). Zu den wichtigsten gemeinsamen klinischen Merkmalen gehörten Durchfall mit lymphozytärer Enteropathie, rezidivierende Atemwegsinfektionen, granulomatöse lymphozytäre interstitielle Lungenerkrankung, lymphozytäre Infiltration von Organen, einschließlich Knochenmark, Niere, Gehirn und Leber, Lymphadenopathie und Splenomegalie sowie Autoimmunzytopenien. Zu den inkonstanten Merkmalen gehörten Psoriasis, Autoimmunthyreoiditis und Autoimmunarthritis.  Laboruntersuchungen zeigten eine erhöhte T-Zell-Aktivierung mit verminderten Werten von CD4+CD45RA+ naiven T-Zellen, einen fortschreitenden Rückgang der zirkulierenden Gedächtnis-B-Zellen und eine Hypogammaglobulinämie.

Schwab et al. (2018) untersuchten die Merkmale von 133 Patienten aus 54 nicht verwandten Familien mit einem durch genetische Analyse bestätigten CTLA4-Mangel. Die vorliegenden Symptome und phänotypischen Manifestationen waren sehr unterschiedlich. Das mediane Alter bei Krankheitsbeginn betrug 11 Jahre (1-59 Jahre); die Sterblichkeitsrate der betroffenen Mutationsträger lag bei 16 %. Zu den Symptomen gehörten Autoimmunzytopenie (33 %), Atemwegsmanifestationen (21 %), Enteropathie (17 %), Typ-1-Diabetes (8 %), neurologische Symptome wie Krampfanfälle und Kopfschmerzen (6 %), Schilddrüsenerkrankungen (5 %), Arthritis (3 %), Wachstumsverzögerung, Fieber oder Nachtschweiß, atopische Dermatitis oder Alopezie (jeweils 2 %) sowie primär biliäre Zirrhose, Addison-Krankheit oder eine Wundheilungsstörung bei jeweils einem betroffenen Mutationsträger.

Acht betroffene Mutationsträger entwickelten ein Lymphom, und 3 eine Karzinom des Magens. Sechs dieser malignen Erkrankungen waren mit einer EBV-Infektion verbunden. Laboruntersuchungen ergaben bei 39 % der betroffenen Mutationsträger eine Lymphopenie, die absolute Zahl der CD3+ T-Zellen war bei 20 % reduziert.

1. Kuehn HS et al. (2014) Immune dysregulation in human subjects with heterozygous germline mutations in CTLA4. Science 345: 1623-1627.
2. Le Coz C et al. (2018) Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 Haploinsufficiency-Associated Inflammation Can Occur Independently of T-Cell Hyperproliferation. Front Immunol 9:1715.
3. Lopez-Nevado M et al. (2021) Primary immune regulatory disorders with an autoimmune lymphoproliferative syndrome-like phenotype: immunologic evaluation, early diagnosis and management. Front. Immun. 12: 671755.
4. Schubert D et al. (2014) Autosomal dominant immune dysregulation syndrome in humans with CTLA4 mutations. Nature Med. 20: 1410-1416.
5. Schwab C et al. (2018) Phenotype, penetrance, and treatment of 133 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4-insufficient subjects. J Allergy Clin Immun 142: 1932-1946.
6. Waterhouse P et al. (1995) Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. Science 270: 985-988.