RIPK1-Gen

Das RIPK1-Gen (RIPK1 steht für „Receptor Interacting Serine/Threonine Kinase 1“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom 6p25.2 lokalisiert ist.

Das RIPK1-Gen kodiert ein Mitglied der sog. RIP-Familie (Receptor-Interacting Protein) der Serin/Threonin-Proteinkinasen. Das kodierte RIP-Protein spielt eine Rolle bei Entzündungen und Apoptose als Reaktion auf Gewebeschäden, bei der Erkennung von Krankheitserregern und im Rahmen der Entwicklungsregulation. Die RIPK1/RIPK3-Kinase-vermittelte Nekrose wird als Nekroptose bezeichnet. Die genetische Störung dieses Gens führt bei Mäusen unmittelbar nach der Geburt zum Tod.

Die von dem RIPK1-Gen kodierte Serin-Threonin-Kinase ist ein wichtiger Regulator der TNF-vermittelten Apoptose, Nekroptose und Entzündungswege. Zeigt von der Kinaseaktivität abhängige Funktionen, die den Zelltod regulieren, und kinaseunabhängige Gerüstfunktionen, die Entzündungssignale und das Zellüberleben regulieren.  Das kodioerte Protein verfügt auch über kinaseunabhängige Gerüstfunktionen: Nach Bindung von TNF an TNFR1 wird RIPK1 zum TNF-R1-Signalkomplex (TNF-RSC, auch als Komplex I bekannt) rekrutiert, wo es als Gerüstprotein fungiert und das Zellüberleben fördert, teilweise durch Aktivierung des kanonischen NF-kappa-B-Signalwegs (Ähnlichkeit). Die Kinaseaktivität ist für die Regulierung von Nekroptose und Apoptose, zwei parallelen Formen des Zelltods, von entscheidender Bedeutung: Bei Aktivierung seiner Proteinkinaseaktivität reguliert es die Bildung von zwei zur Apoptose führenden Komplexen. Diese sind Komplex IIa (RIPK1-FADD-CASP8), der die Apoptose antreibt, und Komplex IIb (RIPK1-RIPK3-MLKL), der die Nekroptose antreibt. Das RIPK1Gen ist erforderlich, um die CASP8-abhängige TNFR1-induzierte Apoptose zu begrenzen. Unter normalen Bedingungen wirkt RIPK1 als Inhibitor der RIPK3-abhängigen Nekroptose. Zusätzlich zur Apoptose und Nekroptose ist es auch an der Entzündungsreaktion beteiligt, indem es die transkriptionelle Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen wie Interleukin-6 (IL6) fördert.

Zu den Krankheiten, die mit RIPK1 assoziiert sind, gehören Immundefizienz 57 mit Autoinflammation und Autoinflammation mit episodischem Fieber und Lymphadenopathie.

1. Cuchet-Lourenco D et al. (2018) Biallelic RIPK1 mutations in humans cause severe immunodeficiency, arthritis, and intestinal inflammation. Science 361: 810-813.
2. Degterev A et al. (2019) Targeting RIPK1 for the treatment of human diseases. Proc Natl Acad Sci U S A 116: 9714-9722.
3. Lalaoui N et  al. (2020) Mutations that prevent caspase cleavage of RIPK1 cause autoinflammatory disease. Nature 577(7788):103-108.