ITCH-Gen

Das ITCH-Gen (ITCH steht für „Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromosom  20q11.22 lokalisiert ist. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten beobachtet, die mehrere Isoformen kodieren.

Das ITCH-Gen kodiert ein Mitglied der Nedd4-Familie der HECT-Domäne-E3-Ubiquitin-Ligasen. HECT-Domäne-E3-Ubiquitin-Ligasen übertragen Ubiquitin von E2-Ubiquitin-konjugierenden Enzymen auf Proteinsubstrate und richten so spezifische Proteine auf den lysosomalen Abbau aus. Das kodierte Protein spielt eine Rolle bei zahlreichen zellulären Prozessen, einschließlich der erythroiden und lymphoiden Zelldifferenzierung und der Regulierung von Immunreaktionen. Mutationen in diesem Gen sind eine Ursache für syndromische Multisystem-Autoimmunkrankheiten (s.u. ITCH E3 ubiquitin ligase deficiency).

Das kodierte Protein wirkt als E3-Ubiquitin-Protein-Ligase, die Ubiquitin von einem E2-Ubiquitin-konjugierenden Enzym in Form eines Thioesters annimmt und dann das Ubiquitin direkt auf die Zielsubstrate überträgt. Katalysiert die 'Lys-29'-, 'Lys-48'- und 'Lys-63'-gebundene Ubiquitin-Konjugation. Die Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase ist beteiligt an der Kontrolle von Entzündungssignalwegen. Das Enzym ist ein wesentlicher Bestandteil eines Ubiquitin-verändernden Proteinkomplexes, zu dem auch TNFAIP3, TAX1BP1 und RNF11 gehören, der die Kontrolle von Entzündungssignalwegen gewährleistet. Fördert die Assoziation des Komplexes nach TNF-Stimulation (PubMed:19131965). Sobald der Komplex gebildet ist, deubiquitiniert TNFAIP3 'Lys-63'-Polyubiquitin-Ketten an RIPK1 und katalysiert die Bildung von 'Lys-48'-Polyubiquitin-Ketten. Dies führt zum proteasomalen Abbau von RIPK1 und folglich zur Beendigung der TNF- oder LPS-vermittelten Aktivierung von NFKB1.

ITCH ubiquitiniert RIPK2 durch 'Lys-63'-gebundene Konjugation und beeinflusst NOD2-abhängige Signaltransduktionswege. Es reguliert die Transkriptionsaktivität mehrerer Transkriptionsfaktoren und spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Immunantwort. ITCH hemmt die Replikation des Influenza-A-Virus (IAV) durch Ubiquitinierung des IAV-Matrixproteins 1 (M1) über eine 'Lys-48'-verknüpfte Konjugation, die zu einem proteasomalen Abbau von M1 führt.

Zu den Krankheiten, die mit ITCH assoziiert sind, gehören syndromische Multisystem-Autoimmunkrankheiten und das Itch E3 Ubiquitin Ligase Defizienz-Syndrom.

1. Moser EK et al. (2019) Regulation of autoimmune disease by the E3 ubiquitin ligase Itch. Cell Immunol 340:103916.
2. Wang A et al. (2019) Regulation of T cell differentiation and function by ubiquitin-specific proteases. Cell Immunol 340:103922.