Lymphoproliferatives Syndrom, X-chromosomales Typ 2 D81.4

Das Lymphoproliferative Syndrome, X-Linked, kurz auch XLP2 genannt, ist ein X-chromosomaler primärer Immundefekt und der mit einer Dysregulation des Immunsystems einhergeht. Die Erkrankung ist mit Mutationen in den Genen  XIAP-Gen assoziiert.

In den ersten Lebensjahren, späteres Auftreten ist möglich.

Zu den klinischen Symptomen gehören eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), die häufig mit einer chronischen EBV-Infektion einhergeht sowie mit Splenomegalie, Fieber, Kolitis oder entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) sowie wiederkehrenden Infektionen.

Die Laboranomalien sind unterschiedlich, können aber Hypogammaglobulinämie, Zytopenien und niedrige Werte der  NKT-  Zellen, umfassen. Funktionelle Studien zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit der T-Zellen gegenüber Apoptose (aktivierungsinduzierter Zelltod, AICD), eine beeinträchtigte Zytokinproduktion, einschließlich TNF-alpha (TNFA - 191160), und eine allgemeine Dysregulation des Immunsystems, wie z. B. erhöhte IL18-Werte (600953). Die zirkulierende Menge an Lymphozyten und NK-Zellen ist jedoch in der Regel normal.

Viele Patienten mit diesem Immundefekt sterben an einer fulminanten hämophagozytischen Lymphohistiozytose . Die einzige kurative Behandlungsoption ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, obwohl dieses Verfahren mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Weibliche Mutationsträger sind in der Regel asymptomatisch. (s. Yang et al. 2015).

Dziadzio et al. (2015) berichteten über eine große kaukasische Familie mit Lymphoproliferativem Syndrom, X-Linked (XLP2), darunter 6 betroffene Männer. Es gab eine große phänotypische Variabilität. Vier Männer litten an einer Kolitis, deren Beginn vom Säuglingsalter bis zum Alter von 12 Jahren reichte, 5 hatten eine pyodermische Hautbeteiligung, einschließlich Furunkel und Erythema nodosum , und 3 hatten wiederkehrende Infektionen der Atemwege. Nur 2 Patienten wiesen Merkmale auf, die mit einer hämophagozytischen Lymphohistiozytose übereinstimmten, 3 waren positiv für EBV. Drei Jungen starben im Alter von 2, 12 und 16 Jahren, 1 Patient nach einer Knochenmarktransplantation. Der am wenigsten stark betroffene Patient war 30 Jahre alt.  Er litt im Alter von 15 Jahren unter einer Episode einer ungewöhnlichen fiebrigen Erkrankung sowie an rekurrierenden Atemwegsinfektionen, und schwerer Akne. Sechs von sieben weiblichen Trägern waren in unterschiedlichem Maße von Erythema nodosum  und/oder variablen Darmsymptomen betroffen, einschließlich Reizdarmsyndrom.

Yang et al. (2015) berichteten über eine japanische Familie, in der 3 Geschwister, 2 Jungen und ein Mädchen, Manifestationen von XLP2 aufwiesen. Die Jungen waren schwerer betroffen, aber alle 3 hatten Panzytopenie, Fieber und Anzeichen einer EBV-Infektion. Die Jungen hatten eine Splenomegalie. Die Jungen entwickelten eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HHL) im Säuglingsalter bzw. im Alter von 5 Jahren, während sich das Mädchen im Alter von 7 Jahren mit Panzytopenie vorstellte, aber die Kriterien für eine hämophagozytische Lymphohistiozytose nicht vollständig erfüllte und als "inkomplette HLH" eingestuft wurde. Keiner der Jungen hatte eine Hypogammaglobulinämie. Genetische Untersuchungen ergaben, dass die Jungen hemizygot für eine verkürzende Mutation im XIAP-Gen waren, und die Mutter und die Tochter waren heterozygot für die Mutation. Die Zellen aller drei betroffenen Geschwister zeigten eine verminderte Expression des XIAP-Proteins, eine gestörte NOD2 (605956)-Signalübertragung mit verminderter Produktion von TNF-alpha (TNFA; 191160) und eine erhöhte AICD der mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC). Die Patienten wiesen auch eine deutliche Erhöhung von IL18 (600953) im Serum auf.

Nishida et al. (2015) berichteten über drei nicht verwandte japanische Jungen mit Dysgammaglobulinämie, die mit einer spezifischen Mutation im XIAP-Gen (glu349del; 300079.0005) einhergeht. Diese Patienten hatten rezidivierende Infektionen und Hypogammaglobulinämie ohne zusätzliche Symptome, insbesondere keine HLH oder Kolitis, obwohl einer eine aplastische Anämie entwickelte und eine hämatopoetische Stammzelltransplantation benötigte. Die Patientenzellen wiesen eine normale XIAP-Expression auf, aber 2 Patienten hatten eine verringerte Anzahl von CD19+ geschalteten B-Zellen. Die Microarray-Analyse zeigte, dass die Genexpressionsmuster bei Patienten mit der E349del-Mutation anders waren als bei Patienten mit anderen Mutationen im XIAP-Gen. Patienten mit E349del hatten eine 10-fach geringere Expression einer Reihe von Genen, einschließlich derjenigen, die an der B-Zell-Entwicklung und dem Ig-Spiegel beteiligt sind.

1. Dziadzio M et al. (2015) Symptomatic male and female carriers in a large Caucasian kindred with XIAP deficiency. J Clin Immun 35: 439-444.
2. Gerasimenko JV et al. (2002) Menadione-induced apoptosis: roles of cytosolic Ca(2+) elevations and the mitochondrial permeability transition pore. J Cell Sci. 2002 Feb 1;115(Pt 3):485-97.
3. Latour S et al. (2015) XIAP deficiency syndrome in humans. Semin. Cell Dev Biol 39: 115-123.
4. Nishida N et al. (2015) Dysgammaglobulinemia associated with glu349del, a hypomorphic XIAP mutation. J Invest Allergol Clin Immun 25: 205-213.
5. Pachlopnik Schmid J et al. (2011) Clinical similarities and differences of patients with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (XLP-1/SAP deficiency) versus type 2 (XLP-2/XIAP deficiency). Blood 117: 1522-1529.
6. Rigaud S et al. (2006) XIAP deficiency in humans causes an X-linked lymphoproliferative syndrome. Nature 444: 110-114.
7. Worthey EA et al. (2011) Making a definitive diagnosis: successful clinical application of whole exome sequencing in a child with intractable inflammatory bowel disease. Genet Med 13: 255-262.
8. Yang X et al. (2015) A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele. J Clin Immun 35: 244-248.