Immunodefizienz 90 mit Enzephalopatie, funktioneller Hyposplenie und hepatischer Dysfunktion

Immunodefizienz 90 mit Enzephalopatie, functioneller Hyposplenie und hepatischer Dysfunktion auch IMD90 genannt, ist ein sehr seltenes autosomal rezessiv vererbtes, komplexes, immunologisches Defizienz-Syndrom mit systemischen Organmanifestationen (Hyposplenie, hepatische Dysfunktion) zusätzlich zur primären Immunodefizienz. Ursächlich ist eine homozygote oder heterozygote Mutation im FADD-Gen (602457) auf Chromosom 11q13.

Kohn et al. (2020) identifizierten eine heterozygote Mutationen im FADD-Gen (602457.0002 und 602457.0003). Die Mutationen, die durch Ganz-Exom-Sequenzierung gefunden und durch Sanger-Sequenzierung bestätigt wurden, waren mit der Erkrankung in der Familie vereinbar. Die T-Zellen der Patienten wiesen im Vergleich zu den Kontrollen verminderte FADD-Proteinspiegel auf.

Betroffene Personen erkranken bereits im Säuglings- oder frühen Kindesalter.

ImVordergrund stehen inflammatorische Zeichen mit rekurrierendem Fieber sowie bakteriellen oder viralen Infektionen. Diese inflammatorische Zeichen gehen mit zentralnervösen Symptomen einher, darunter Reizbarkeit, Schläfrigkeit, variable Krampfanfälle und Anomalien der weißen Substanz in der Bildgebung des Gehirns.

Die hepatische Dysfunktion und der funktionelle Hyposplenismus führen zu einer erhöhten Anfälligkeit für invasive Pneumokokkeninfektionen, die tödlich verlaufen können.

Eine Untergruppe der Patienten weist angeborene Herzfehlbildungen auf. Die meisten Betroffenen weisen eine Entwicklungsverzögerung und eine Sprachverzögerung auf.

Die Laborbefunde der betroffenen Personen ähneln denen des autoimmunen lymphoproliferativen Syndroms (ALPS; 601859), einschließlich einer hohen Anzahl zirkulierender CD4-/CD8-/TCR-alpha-beta+ (doppelt-negativer) T-Zellen (DNT) und erhöhter IL10- (124092) und FASL- (TNFSF6; 134638) Werte.

Eine massive Lymphadenopathie sowie assoziierte Autoimmunmerkmale werden bei IMD90 nicht beobachtet (Bolze et al. 2010, Savic et al. 2015; Kohn et al. 2020).

Die Anfälligkeit für Virusinfektionen resultiert wahrscheinlich aus einer gestörten Interferon-Immunität.

Kohn et al. (2020) berichteten über einen Jungen, der von nicht verwandten Eltern mit IMD90 geboren wurde. Er stellte sich im Alter von 14 Monaten mit der ersten von mehreren Episoden von Fieber, Hautausschlag, Erbrechen, Status epilepticus und respiratorischer Insuffizienz vor. Die vergrößerten Halslymphknoten bildeten sich mit Antibiotika und Steroiden zurück, obwohl kein infektiöser Erreger gefunden wurde.

In der Familienanamnese fand sich ein älterer Bruder, der 5 Tage nach seiner MMR-Impfung einen ähnlichen akuten Schub erlitt; er starb im Alter von 18 Monaten. Aufgrund der Familienanamnese wurde der Proband nicht geimpft.

Die Laboruntersuchung des Patienten ergab eine erhöhte Gesamtlymphozytenzahl mit einem erhöhten Prozentsatz doppelt negativer CD3+ T-Zellen, erhöhte CD19+ B-Zellen, Howell-Jolly-Körperchen, die auf einen funktionellen Hyposplenismus hinweisen, intermittierend erhöhte Leberenzyme, erhöhtes IL10, erhöhtes FASL im Serum und einen gestörten Fas-vermittelten Zelltod. Der Patient hatte eine leichte neurologische Entwicklungsverzögerung und Veränderungen der weißen Substanz im Corpus Callosum. Zytopenien, Autoimmunmerkmale, Hepatosplenomegalie und massive Lymphadenopathie wurden nicht beobachtet. Er wurde mit subkutanem Immunglobulinen behandelt.

1. Bolze A et al. (2010) Whole-exome-sequencing-based discovery of human FADD deficiency. Am J Hum Genet 87: 873-881.
2. Kohn  LA et al. (2020) Novel compound heterozygote variations in FADD identified to cause FAS-associated protein with death domain deficiency. J Clin Immun 40: 658-661.
3. Marín-Rubio JL et al. (2019) FADD in Cancer: Mechanisms of Altered Expression and Function, and Clinical Implications. Cancers (Basel) 11:1462.
4. Savic S et al. (2015) A new case of Fas-associated death domain protein deficiency and update on treatment outcomes. J Allergy Clin Immun 136: 502-505.