Primär kutane B-Zell-Lymphome C82- C83

Als primär kutane B-Zell Lymphome werden Neoplasien des lymphatischen Systems bezeichnet, die ein gewebespezifisches "homing pattern" mit primärer Infiltration und Manifestation in der Haut aufzeigen. Sie weisen dabei einen charakteristischen B-Zell-Phänotypus auf.

Klinisch präsentieren sich kutane B-Zell Lymphome als solitäre oder multiple, symptomarme, rote oder rot-livide oder rot-braune, oberflächenglatte Papeln, Plaques oder Knoten. Die Einteilung erfolgt aufgrund histologischer Kriterien entsprechend der WHO-EORTC-Klassifikation der Non-Hodgkin Lymphome.

Für Therapie und Prognose entscheidend ist, ob es sich um ein primär kutanes B-Zell-Lymphom oder um einen sekundären Hautbefall bei Vorliegen eines nodalen B-Zell-Lymphoms handelt!

Die 3 häufigsten Subtypen sind (s. Einteilung):

• Primär kutanes Keimzentrumslymphom
• Primär kutanes Marginalzonenlymphom (Variante: Kutanes Immunozytom = Morbus Waldenström)
• Primär großzelliges, diffuses B-Zell-Lymphom des Beines

Die CBCL können nach ihrem Malignitätsgrad in geringe oder intermediäre Malignität eingeteilt werden. Bedeutungsvoll ist ebenso, ob es sich um primäre (Lymphom der Haut als alleinige Krankheitsmanifestation) oder sekundäre (Lymphom der Haut als Sekundärbefall im Gefolge extrakutaner Krankheitsmanifestation) kutane B-Zell-Lymphome handelt. Zu den B-Zell-Lymphomen bei denen die Haut meist nur sekundär (metastatisch) involviert wird, gehört das Mantelzell-Lymphom (MZL), ein diffus zentrozytisches, nicht follikuläres "Keimzentrumslymphom".  

Je nach Dignität der primär kutanen B-Zell-Lymphome kann man wie folgt unterscheiden (032/027 S2k Leitlinie kutane Lymphome): 

• Indolente CBCL mit guterPrognose 
  • Primär kutanes Marginalzonenlymphom
  • Kutanes Plasmozytom
  • Kutanes Immunozytom ( M. Waldenström)
  • Primär kutanes Follikelzentrumslymphom (follikuläres B-Zell-Lymphom/Keimzentrumslymphom)
• CBCL mit mäßiger Prognose
  • Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom leg type (PVBLT)
  • Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom other (DLBCL) (s.a. EBV-positives DLBCL; hiervon abzutrennen ist das EBV-positives mukokutanes Ulkus (provisorisch)
• CBCL mit schlechter Prognose
  • Primär kutanes intravaskuläres, großzelliges B-Zell-Lymphom der Haut

Nach histologischen/immunhistologischen Kriterien unterscheidet man:

• Primär kutanes follikuläres B-Zell-Lymphom
• Primär kutanes Marginalzonenlympho
• Kutanes Plasmozytom
• Kutanes Immunozytom (M. Waldenström)
• Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom leg type (PVBLT)
• Primär kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom anderer Lokalisation (hierzu gehören seltene Subtypen wie das primär kutane T-Zell/Histiozyten-reiche B-Zell-Lymphom; plasmablastische Lymphome, CD30+ anaplastisch großzellige Lymphome)
• Primär kutanes intravaskuläres, großzelliges B-Zell-Lymphom der Haut.
• EBV-positives diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom nicht weiter spezifiziert (EBV-positives DLBCL)
• EBV-positives mukokutanes Ulkus (provisorisch)

Der Anteil der B-Zell-Lymphome in der Haut ist mit etwa 20-25% der primär kutanen Lymphome anzusetzen. Sie sind damit deutlich seltener als kutane T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz liegt bei etwa 0,3 Neuerkrankungen/100.000/Jahr. 

In 2/3 der Fälle primär ausschließlich Hautbefall ohne extrakutane Manifestation. In fortgeschrittenen Stadien Systembeteiligung unterschiedlichen Ausmaßes und Lokalisation.

Spezifische Hautveränderungen: Meist symptomarme rote, rot-livide oder rot-braune, oberflächenglatte feste Papeln, Plaques oder Knoten mit meist unveränderter, eher spiegelnder Oberfläche. In Spätstadien sind Ulzerationen möglich. Die klinischen Besonderheiten der unterschiedlichen Entitäten finden sich unter dem jeweiligen Stichwort.

Unspezifische Hautveränderungen: Erythrodermie, Ekzeme, pigmentierte und infiltrierte Herde. Bei Amyloidablagerungen in der Haut: Papeln, Knötchen. Alopezie. Auch Makroglossie, Kryoglobulinämie, disseminierte plane Xanthome, Zoster, Epidermolysis bullosa acquisita, Pruritus, symptomatische Purpura, Ichthyosen, Lichenifikation.

Allgemeinsymptome: Lymphknotenvergrößerungen, Splenomegalie, Beteiligung von Lunge, Leber, auch Magen und Knochenmark.

S.u. den jeweiligen Entitäten.

Die exakte Diagnose und definitive Zuordnung beruht auf der Zusammenschau klinischer und histologischer Parameter.

Die kutanen-B-Zell-Lymphome erscheinen in ihrer klinischen Ausprägung eher gleichförmig, charakterisiert durch solitäre oder multiple, lokalisierte oder auch disseminierte, indolente, glatte (selten ulzerierte), rote bis braunrote, mäßig feste Papeln und Knoten. Die Unterscheidung zwischen primär kutaner Genese oder sekundär kutanem Befall läßt sich über das klinische Bild alleine nicht bestimmen sondern nur in der Zusammenschau aller Staging-Untersuchungen.

• Häufige klinische Differenzialdiagnosen:
• Lymphadenosis cutis benigna (Pseudolymphom der Haut; wichtigste Differenzialdiagnose): Großknotig-solitäre (häufigstes Erscheinungsbild) oder kleinknotig-multiple (selten), umschriebene, symptomlose, feste, rote, braune bis braunrote, halbkugelig vorgewölbte, von dünnem Epithel bedeckte Knoten oder Papeln. Sichere differenzialdiagnostische Abgrenzung ist nur histologisch möglich!
• Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom (wichtige DD): Eher polymorphes Erscheinungsbild, das von ekzematoiden, ichthyosiformen ( Mucinosis follicularis) oder psoriasiformen bis zu erythrodermischen ( Sézary-Syndrom) Erscheinungsbildern reicht. Das kutane T-Zell-Lymphom vom Typ der Mycosis fungoides läßt sich auf Grund der Vorläufer-Anamnese (Parapsoriasis-Stadium) meist ausschließen. Eine glatte Oberflächenstruktur einer Läsion spricht ebenfalls eher für ein B-Zell-Lymphom.
• Lupus erythematodes tumidus: An lichtexponierten Stellen auftretend; meist disseminierte Plaques; ausgeprägte Photosensitivität.
• Granuloma eosinophilicum faciei (selten; nur bei fazialer Lokalisation differenzialdiagnostisch in Betracht zu ziehen): Rundliche bis ovale, 0,5-2,0 cm große, meist solitäre, leicht erhabene, feste, symptomlose, braunrote, schuppenfreie Plaques mit "Orangenschalen-ähnlichem" Oberflächenaspekt. Dieser fehlt bei den kutanen B-Zell-Lymphomen.
• Merkelzell-Karzinom (als DD bei solitärem Befall und Lokalisation in UV-exponierten Arealen in Betracht zu ziehen): In der Altersgruppe 60.-70. LJ auftretend. Schnell wachsender Knoten; meist solitär. Die Oberfläche des Knotens ist glatt, selten auch krustig oder ulzeriert. In der Tiefe findet sich häufig eine eisbergartige Verbreiterung des Knotens. Sicherer Ausschluss nur durch Histologie möglich.
• Dermatofibrosarcoma protuberans: Glatter, langsam wachsender Knoten mit Eisbergphänomen. Außerordentlich derbe Konsistenz, die bei Lymphomknoten nicht vorhanden ist.
• Mastozytom: Seit Geburt bestehende oder in den ersten Lebensmonaten auftretende (Ausschluss durch das Manifestationsalter) solitäre oder multiple Plaques oder Knoten. Nach Reiben der Läsionen urtikarielle oder bullöse Reaktion (positiver Herde urtikarielle oder bullöse Reaktion (positiver Reibetest).
• Seltene klinische Differenzialdiagnosen:
• Sarkoidose: Insbes. die großknotige Form mit braun- oder blauroten, derben, über pflaumengroßen Knoten und Plaques v.a. an Nase, Wangen, Ohrläppchen muss differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden. Die Sarkoidose tritt häufig in Narben auf! Diaskopisch lupoides Infiltrat. Histologisch sicher zu differenzieren!
• Prurigo nodularis: Eminent chronisch verlaufende, durch zahlreiche, große, heftig juckende Knoten gekennzeichnete Erkrankung (B-Zell-Lymphome jucken nicht; Pruritus ist Ausschlusssymptom).
• Hautmetastasen: Differenzialdiagnostisch wichtig sind noduläre Metastasen; meist schnellwachsende, derbe (!) glatte, rote Knoten. Häufig Eisbergphänomen. Sicherer Ausschluss ist nur durch Histologie möglich.
• Extrem seltene klinische Differenzialdiagnosen:
• Kutane Infiltrate bei myeloischer Leukämie: Stecknadelkopf- bis haselnussgroße, scharf begrenzte, harte, blau- bis braunrote, manchmal blaugraue bis lividrote, leicht nekrotisch zerfallende Knoten.
• Retikulohistiozytose, multizentrische: Symmetrisch verteilte, multiple, 0,1-0,5 cm große, meist derbe, hautfarbene oder kupferbraune, teils langsam wachsende, teils auch eruptiv exanthematisch aufschießende Papeln und Knoten, evtl. mit atrophischer, ggf. auch exkoriierter, meist glatter Oberfläche. Nicht selten besteht Juckreiz.
• Tuberöses Syphilid: Gruppiert stehende, teilweise konfluierende, rotbräunliche, derbe, bis erbsgroße, kalottenförmig erhabene Knoten, evtl. Schuppenbildung. Rückbildung unter Entwicklung einer flachen, hyper- oder depigmentierten Narbe. Anamnese und Serologie sind diagnostisch.
• Kutanes Leiomyosarkom: 2,0-5,0 cm große, gegen die Unterlage verschiebliche, mit der bedeckenden Dermis verwachsene, sehr feste, meist schmerzhafte (!) Plaques oder Knoten.

Wegen der relativen Seltenheit der kutanen B-Zell-Lymphome existieren keine evaluierten Standardtherapien.

• Monoorganische kutane Manifestation - wenige Läsionen:
  • Lokaltherapie. Kleinere Herde können operativ entfernt werden, größere Herde werden einer Radiatio zugeführt: Röntgenweichstrahltherapie (GD 20-30 Gy, in ED zu je 2 Gy, 50 kV) oder Bestrahlung mit schnellen Elektronen (GD 40 Gy).
• Monoorganische kutane Manifestation - multiple Läsionen:
  • Studien mit exzellenten Ergebnissen bei kleineren Kohorten existieren zu Rituximab, einem für kutane B-Zell-Lymphome zugelassenen Anti-CD20-Antikörper. In der üblichen Dosierung (375 mg/m² KO, 8 Zyklen) ist dieses Präparat bei älteren Patienten mit disseminiertem, agressivem B-Zell-Lymphom indiziert. Diskutiert wird weiterhin der Applikationsmodus: intraläsionale Behandlungen werden gut toleriert, zeigen wenig Nebenwirkungen und verbrauchen geringere Medikamentenmengen. Die klinische Symptomatik zeigt darunter deutliche Besserungen, die jedoch nicht lange anhalten. Rezidive treten nach intraläsionaler Therapie häufig auf. Aufgrund geringer Probandenzahl ist die Datenlage bei intravenöser Applikation derzeit nicht aussagekräftig.
• Monoorganische kutane Manifestation - multiple Läsionen (Tumorprogression):
  • Bei Progression: Polychemotherapie ggf. in Zusammenarbeit mit Hämato-Onkologen, z.B. CHOP-Schema. Bzgl. der Nebenwirkungen s.u. Common Toxicity Criteria (CTC).
  • Experimentell: Elektrochemotherapie wurde in Einzelfällen bei therapieresistenten Lymphomen eingesetzt.

Je nach Erkrankung unterschiedlich, günstig bis ernst.

• Das Mantelzelllymphom zeigt typischerweise die Translokation t(11;14)(q13;q32) mit einem IgH-Cyclin D1 (CCND1)-Rearrangement. Durch diese Translokation fusioniert das BCL-1/Cyclin-D1/PRAD1-Gen auf Chromosom 11 mit einer der 6 J-Regionen des Immunglobulin-Schwerketten (IgH)-Gens auf Chromosom 14 und gerät dadurch unter die Kontrolle des IgH-Enhancers (E).
• Bei MALT-Lymphomen (extranodale Marginalzonenlymphome Mucosa-assoziierter Gewebe) zeigt sich oft eine Translokation t(11;18)(q21;q21). Die genetischen Veränderungen sind aber sehr unterschiedlich, auch andere IgH-Rearrangements oder 6q-Deletionen sind möglich (s.a. FISH-Analyse).
• Beim follikulären Lymphom findet sich in der Mehrzahl der Fälle eine t(14;18)(q32;q21) mit einem BCL-2-Rearrangement, darüber hinaus finden sich zumeist weitere zytogenetische Aberrationen.
• Diffus grosszellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) weisen oft Rearrangements von BCL6, MYC oder BCL2 auf. Jedoch zeigen diese keine Spezifität für eine bestimmte Entität, sondern können auch bei anderen Lymphomentitäten vorkommen.
• Beim lymphoplasmozytischen Lymphom finden sich keine spezifischen chromosomalen Aberrationen.
• Bemerkenswert ist die Assoziation der primär kutanen Lymphome (v.a. der primär kutanen B-Zell-Lymphome) mit Borrelia-Antigenen. Dies betrifft sowohl B-Zell-Lymphome (Prävalenzen errechnen sich für das Marginalzonenlymphom mit 7,3%, für das follikuläre Lymphom mit 8,1%, für das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom mit 7,5% und für das follikuläre Lymphom mit 7,5%) als auch T-Zell-Lymphome (Prävalenz für Mycosis fungoides: 8%). Molekulare Tests auf Borrelia sind somit bei Kollektiven aus endemischen Gebieten gerechtfertigt (Travaligno A et al. 2020).        

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