Hämophagozytische Lymphohistiozytose, familiäre Typ 3 D81.4

Die Haemophagozytische Lymphohistiozytose, familiäre Typ 3, kurz FHL3, ist ein seltenes Immundefizienz-Syndrom das durch eine homozygote oder compound heterozygote Mutation im UNC13D-Gen (608897) auf Chromosom 17q25 verursacht wird.

Das von dem Die Sekretion des Inhalts zytolytischer Granula an der immunologischen Synapse ist ein hochregulierter Prozess, der für die Lymphozytenzytotoxizität unerlässlich ist. Dieser Prozess erfordert den schnellen Transfer von Perforin (170280) enthaltenden lytischen Granula an die Schnittstelle der Zielzelle, gefolgt von ihrem Andocken und ihrer Fusion mit der Plasmamembran. Für eine ausführlichere Beschreibung der FHL siehe unter Haemophagozytische Lymphohistiozytose, familiäre (Übersicht).

Feldmann et al. (2003) identifizierten 6 verschiedene Mutationen im UNC13D-Gen bei 10 Patienten aus 7 nicht verwandten Familien mit FHL3 (608897.0001-608897.0006). Bei einem türkischen Patienten aus einer konsanguinen Familie mit primärer hämophagozytischer Lymphohistiozytose identifizierten Zur Stadt et al. (2006) Homozygotie für eine Missense-Mutation im UNC13D-Gen (608897.0007).

In dem Kollektiv von Santoro et al. (2006) betrug das mittlere Alter bei der Diagnose 4 Monate. 6 Patienten erkrankten erst in einem Alter von 5 Jahren und 1 Patient mit 18 Jahren.

Feldmann et al. (2003) identifizierten einen neuen FHL-Subtyp, FHL3, bei 10 Patienten aus 7 nicht verwandten Familien. Diese Patienten wiesen die typischen Merkmale der familiären haemophagozytischen Lymphohistiozytose auf, die sich durch eine früh einsetzende, überwältigende Aktivierung von T-Lymphozyten und Makrophagen sowie den Nachweis aktivierter CD8 (siehe 186910)-positiver T-Lymphozyten im peripheren Blut in Verbindung mit Fieber, Hepatosplenomegalie, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Merkmalen einer Hämophagozytose im Knochenmark oder Liquor auszeichneten. Alle 10 Patienten hatten eine defekte Anti-CD3 gesteuerte zytotoxische T-Zell-Aktivität. Intrazelluläres Perforin konnte normal nachgewiesen werden.

Santoro et al. (2006) berichteten über 15 Patienten mit FHL3 aufgrund einer UNC13D-Mutation. Bei 9 von 15 Patienten war das zentrale Nervensystem betroffen. Die Aktivität der natürlichen Killerzellen war bei 13 untersuchten Patienten deutlich reduziert oder fehlte ganz. Die Chemoimmuntherapie war bei allen Patienten wirksam.

Rudd et al. (2008) berichteten über 9 Patienten aus 6 Familien mit genetisch bestätigter FHL3. 3 der 9 Patienten entwickelten Symptome des zentralen Nervensystems. Die Aktivität der natürlichen Killerzellen war bei allen 4 untersuchten Patienten beeinträchtigt. Eine defekte zytotoxische Lymphozytendegranulation war bei 2 untersuchten Patienten zu beobachten, wobei sie bei dem Patienten mit Beginn im Säuglingsalter stärker ausgeprägt war als bei dem Patienten mit Beginn im Jugendalter.

1. Feldmann J et al. (2003) Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3). Cell 115: 461-473.
2. Locatelli F et al. (2020) Emapalumab in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis. New Eng J Med 382: 1811-1822.
3. Rudd E et al. (2008) Spectrum, and clinical and functional implications of UNC13D mutations in familial haemophagocytic lymphohistiocytosis. J. Med Genet 45: 134-141.
4. Santoro A et al. (2006) Novel Munc13-4 mutations in children and young adult patients with haemophagocytic lymphohistiocytosis. (Letter) J Med Genet 43: 953-960.
5. Zur Stadt U et al. (2006) Mutation spectrum in children with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis: molecular and functional analyses of PRF1, UNC13D, STX11, and RAB27A. Hum Mutat 27: 62-68.