STAT3-Gen

Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein Mitglied der STAT-Proteinfamilie. Als Reaktion auf Zytokine und Wachstumsfaktoren werden Mitglieder der STAT-Familie durch die rezeptorassoziierten Kinasen phosphoryliert und bilden dann Homo- oder Heterodimere, die in den Zellkern translozieren, wo sie als Transkriptionsaktivatoren wirken.

Das STAT3-Gen spielt eine Rolle bei der Regulierung der Wirtsantwort auf virale und bakterielle Infektionen. Mutationen in diesem Gen werden mit einer Multisystem-Autoimmunerkrankung im Kindesalter und dem Hyper-IgE-Syndrom (HIES1) in Verbindung gebracht.

Das von diesem Gen kodierte gleichnamige Protein wird durch Phosphorylierung als Reaktion auf verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren wie IFNs, EGF, IL5, IL6, HGF, LIF und BMP2 aktiviert. Es vermittelt die Expression einer Vielzahl von Genen als Antwort auf Zellstimuli und spielt damit eine Schlüsselrolle in vielen zellulären Prozessen wie Zellwachstum und Apoptose.

Nachweislich kann die kleine GTPase Rac1 die Aktivität des STAT3-Proteins regulieren. PIAS3, ein Protein ist ein spezifischer Inhibitor von STAT3.

Das STAT3-Gen spielt eine Rolle bei der Regulierung der Wirtsantwort auf virale und bakterielle Infektionen. Mutationen in diesem Gen führen zu komplexen klinischen Defiziten wie Infektionsanfälligkeit, Immundysregulation als auch charakteristische nicht-immunologische Merkmale (Olbrich P et al. 2018). So werden STAT3-Mutationen mit einer Multisystem-Autoimmunerkrankung im Kindesalter und dem Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom 1 in Verbindung gebracht.

STAT3-GOF-Mutationen: In einer Übersichtsarbeit (Fabre A et al. 2019) wurden alle verfügbaren Fälle mit STAT3-GOF-Mutationen zusammengefasst: 

28 verschiedene Mutationen sind beschrieben. Ein früher Krankheitsbeginn mit einem Durchschnittsalter von 3 (0,5-5) Jahren ist charakteristisch für diese Mutationsform. Die häufigsten Manifestationen waren.

• Autoimmunzytopenien (28 von 42)
• Lymphoproliferation (27 von 42)
• Enteropathie (24 von 42)
• interstitielle Lungenerkrankung (15 von 42)
• Thyreoiditis (13 von 42)
• Diabetes (10 von 42) und
• postnatales Wachstumsversagen (15 von 21).
• Immundefizienz war nicht immer ein vorherrschendes Merkmal.  

Die meisten Patienten benötigten eine signifikante immunsuppressive Therapie. 5 Patienten erhielten eine hämatopoetische Stammzelltransplantation, und 4 starben an Komplikationen.

Eine aktivierende STAT3-Mutation verursachte einen neonatalen Diabetes mellitus (Saarimäki-Vire J et al. 2017)

1. Fabre A et al. (2019) Clinical Aspects of STAT3 Gain-of-Function Germline Mutations: A Systematic Review. J Allergy Clin Immunol Pract. 7:1958-1969
2. Olbrich P et al. (2018) STAT1 and STAT3 mutations: important lessons for clinical immunologists. Expert Rev Clin Immunol 14:1029-1041.
3. Saarimäki-Vire J et al. (2017) An Activating STAT3 Mutation Causes Neonatal Diabetes through Premature Induction of Pancreatic Differentiation. Cell Rep 19:281-294.