Autoimmunes Lymphoproliferatives Syndrom, Typ 3 D81.4

Das Autoimmune lymphoproliferative Syndrom Typ III, auch ALPS3 genannt, ist ein seltenes, autosomal rezessives Immundefizienzsyndrom, das durch eine homozygote Mutation im PRKCD-Gen (Protein Kinase C Delta/176977) auf Chromosom 3p21 verursacht wird. Der Phänotyp ist variabel, aber die meisten Patienten haben eine signifikante Lymphadenopathie in Verbindung mit unterschiedlichen Autoimmunmanifestationen. Bei einigen Patienten können rezidivierende Infektionen auftreten. Die Anhäufung von Lymphozyten resultiert aus einer Kombination aus gestörter Apoptose und übermäßiger Proliferation (Oliveira 2013)

Salzer et al. (2013) berichteten über einen 12-jährigen Jungen mit einem primären Immunschwächesyndrom, das durch B-Zell-Mangel und schwere Autoimmunität gekennzeichnet war. Der Patient litt seit seinem ersten Lebensjahr an wiederkehrenden Infektionen, die die meisten Systeme (Atemwege, Harnwege, Magen-Darm-Trakt) betrafen. Im Alter von 15 Monaten entwickelte er ein autoimmunes nephrotisches Syndrom; eine Nierenbiopsie zeigte eine membranöse Glomerulonephritis mit Ablagerungen von IgG und Komplementkomponenten. Im Alter von 3 Jahren entwickelte sich eine Hepatosplenomegalie sowie eine generalisierte Lymphadenopathie in Verbindung mit einer Herpesvirämie. Weitere Autoimmunmerkmale waren Polychondritis und ein Antiphospholipid-Syndrom mit antinukleären, Anti-dsDNA- und Anticardiolipin-IgG-Antikörpern.

Lab: erniedrigte IgG-Werte bei erhöhtem IgA und IgM. Die formalen Kriterien für CVID, zu denen ein verminderter Spiegel von mindestens zwei Ig-Klassen gehört, wurden nicht erfüllt, aber der Phänotyp stimmte mit einer CVID-ähnlichen Störung überein. Untersuchungen der B-Zellen zeigten eine Verringerung der CD19+ B-Zellen, eine Verringerung der Gedächtnis-B-Zellen und eine Erhöhung der CD21(low)-B-Zellen. Die T-Zellen zeigten eine leicht verminderte proliferative Reaktion. Die Behandlung mit niedrig dosierten Steroiden und dem Immunsuppressivum Mycophenolatmofetil führte bei diesem Patienten zu einer guten Krankheitskontrolle..

Im Alter von 4 Jahren wurde er mit intravenösem IgG behandelt, was zu einem Rückgang der Infektionen führte, sowie mit einer Anti-CD20-Therapie. Die Autoantikörper persistierten.

Andre et al. (2007) berichteten über drei Geschwister, die von blutsverwandten Eltern europäischer Abstammung geboren wurden und an einer im Kindesalter auftretenden autoinflammatorisch akzentuierten Immundefizienz litten. Das am schwersten betroffene Kind stellte sich im Alter von 3 Jahren mit einem lymphoproliferativen Syndrom mit Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie vor. Sie hatte eine schwere hämolytische Anämie und entwickelte später eine idiopathische thrombozytopenische Purpura. Weiterhin waren Erscheinungen nachweisbar, die an einen systemischen Lupus erythematodes (152700) erinnerten (Erytheme, Glomerulonephritis, Arthralgien). Lab.: BSG erhöht, Hypergammaglobulinämie und Autoantikörper; B-Zellen waren erhöht, CD4-/CD8-T-Zellen waren nicht nachweisbar. Die Erkrankung wurde immunsuppressiv behandelt. Die Schwester und der Bruder der Patientin stellten sich im Alter von 10 bzw. 6 Jahren mit SLE-Merkmalen vor, jedoch ohne lymphoproliferative Störung.

1. Andre JM et al. (2007) Overexpression of the antiapoptotic gene Bfl-1 in B cells from patients with familial systemic lupus erythematosus. Lupus 16: 95-100.
2. Belot A et al. (2013) Protein kinase C-delta deficiency causes mendelian systemic lupus erythematosus with B cell-defective apoptosis and hyperproliferation. Arthritis Rheum 65: 2161-2171.
3. Kuehn HS et al. (2013) Loss-of-function of the protein kinase C-delta (PKC-delta) causes a B-cell lymphoproliferative syndrome in humans. Blood 121: 3117-3125.
4. Miyamoto A et al. (2002) Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase C-delta. Nature 416: 865-869.
5. Neehus AL et al. (2021) Impaired respiratory burst contributes to infections in PKC-delta-deficient patients. J Exp Med 218: e20210501.
6. Oliveira JB et al. (2013) The expanding spectrum of the autoimmune lymphoproliferative syndromes. Curr. Opin. Pediat. 25: 722-729.
7. Salzer E et al. (2013) B-cell deficiency and severe autoimmunity caused by deficiency of protein kinase C-delta. Blood 121: 3112-3116.