Vitiligo (Übersicht) L80

Chronische, lokalisierte oder generalisierte Erkrankung der Haut, bei der es unter Einfluss intrinsischer oder extrinsischer Faktoren zur Zerstörung der Melanozyten in der Epidermis (und der Haarfollikel) und damit zum Verlust der hereditären Hautfarbe kommt, die sich klinisch durch lokalisierte, aber auch generalisierte, fleckförmige Depigmentierungen der Haut und/oder der Schleimhäute manifestiert.

Nach klinischer Verteilung und Lokalisation unterscheidet man:

• Vitiligo vulgaris (generalisierte Vitiligo): Bei 78% der Pat. Ihr Beginn ist meist symmetrisch und periorifiziell. 
• Fokale Vitiligo: 14% der Pat  
• Segmentale Vitiligo: 5% der Pat (meist unisegmental, seltener bi-oder multisegmental sein - wahrscheinlich mit segmental sondern kutane Mosaikdermatose).
• Akrofaziale Vitiligo: 2% der Pat.
• Vitiligo der Schleimhaut: 0,5% der Pat.
• Vitiligo universalis: 0,5% der Pat.

Abhängig vom Beginn der Erkrankung kann eine weitere Unterteilung der Vitiligo vorgenommen werden:

• Typ I (präpubertäre Vitiligo): Beginn der Vitiligo vor der Pubertät. Familiäre Häufung von Vitiligo, Grauhaarigkeit, sowie anderen Autoimmunerkrankungen; gehäuft atopisches Ekzem und Halo-Naevi. Befall von Rumpf und Gliedmaßen.
• Typ II (postpubertäre Vitiligo): Befall der Akren und des Gesichts.    

Wichtig für eine Therapieentscheidung ist die Einschätzung der klinischen Aktivität der Vitiligo in den letzten 12 Monaten:

• Vitiligo mit stabilem Verlauf
• Vitiligo mit kontinuierlicher oder schubhafter Progression
• Inflammatorische Vitiligo (am Rand der Vitiligo kommt es zur Erythembildung aufgrund einer lokalen Entzündungsreaktion) 

Prävalenz: 0,5-2,0 % der kaukasischen Bevölkerung; 2-4% der indischen, arabischen, afrikanischen und asiatischen  Bevölkerung. Familiäre Häufung wird bei etwa 30% der Fälle beobachtet.

Vitiligo, kann auch im Rahmen komplexer Syndrome auftreten:

• Vogt-Koyanagi-Harada Syndrom (segmentale Vitiligo)
• Alezzandrini-Syndrom (segmentale Vitiligo)

• Autoimmun-polyglanduläre Syndrome (APS)

Unbekannt.

Diskutiert werden eine immunologische oder autoimmunologische Pathogenese. Es wird angenommen, dass durch eine Überaktivität des JAK-Signalwegs Entzündungsprozesse gefördert werden, die wiederum an der Entstehung und dem Fortschreiten der Vitiligo beteiligt sind.

Es gibt Hinweise auf eine Korrelation zwischen erhöhter Serumkonzentration der Chemokine CXCL9 und CXCL10 und einer Progredienz der Vitiligo. CXCL10 stellt möglicherweise ein Biomarker für den Schweregrad der Vitiligo dar.

Eine erbliche Disposition der Erkrankung besteht bei bis zu 35% der Patienten.

Isomorphie (Köbner-Phänomen) werden bei bis zu 40% der Patienten nachgewiesen (Sonnenbrände, physikalische, chemische oder mechanische Traumen, topische Anwendung von Diphencyprone, akzidenteller Hautkontakt mit Lösungs- oder Pflanzenschutzmitteln) 

Weitere Auslöser: psychischer Stress, Thyreotoxikose.

Häufige, konstante Assoziation mit Hashimoto-Thyreoiditis.

Medikamente: Beta-Blocker, Statine, Tetracycline, Hydrochinon

Zufällige, inkonstante Assoziationen bestehen mit Perniziöser Anämie, M. Addison, Alopecia areata, Lupus erythematodes, Autoantikörpern gegen Parietalzellen des Magens und der Nebennierenrinde, malignem Melanom, Pemphigus vulgaris, Diabetes mellitus, Myasthenia gravis, biliärer Zirrhose, s.a. Polyendokrinologisches Syndrom, autoimmunologisches.

Genetische Untersuchungen konnten eine Reihe von Polymorphismen in Empfänglichkeitsgenen der angeborenen (z.B. NLRP1 - wird in periläsionaler Vitiligohaut vermehrt exprimiert- , CASP7) und adaptiven Immunität (z.B. HLA Klasse I; IL2R, FOXP3) aber auch der Melanogenese (Tyrosinase-Gen) aufdecken. Aus dieser Prädisposition, gekoppelt mit weiteren Faktoren (z.B. Zytokin-Wachstumsfaktor-Hormon-Ungleichgewicht), resultiert eine erhöhte Vulnerabilität der Melanozyten, die in einer immunologischen Antwort (Vitiligo-Melanozyten exprimieren das Tyrosin-related-Protein-1, das autoimmunologische Reaktionen induziert)  und letztlich in einer Zerstörung der Melanozyten mündet.   

Meist zwischen dem 10.-30. LJ auftretend (in der Hälfte der Fälle vor dem 20 LJ.; in 25% der Fälle vor dem 10 LJ.).  Keine Geschlechtsbevorzugung.  S.a. unter Einteilung (prä- und postpubertär)

Vor allem Gesicht, Capillitium (Poliose), Halsregion, Hände, Axillarregion, Mamillen, Nabel sowie Genito-Anal-Region sind befallen.

Unterschiedlich große, scharf begrenzte, verschieden konfigurierte, weiße Flecken häufig mit hyperpigmentierter Rand (Pigmentflucht in die Peripherie). Insbesondere in dunkler Haut werden randlich mehrere Farbabstufungen sichtbar (Trichrom-Vitiligo oder Multichrom-Vitiligo). Es kommt zur  Zunahme an Zahl und Größe, auch zur Konfluenz der weißen Flecken.

Die Haare können in befallenen Hautpartien weiß (Leukotrichie) sein. Dieses Befallsmuster geht erfahrungsgemäß mit Theapieresistenz einher. 

Um melanozytäre Naevi kann es zur periläsionalen Depigmentierung kommen (Halo - oder Sutton-Naevus). Im Bereich einer Alopecia areata kann es zu flächigen oder retikulären Depigmentierungen kommen (s.Abb). 

Am Capillitium (auch Augenbrauen und Wimpern) können umschriebene, weiß gefärbte Haarbezirke auftreten (Poliosis  circumscripta)

Je nach Verteilung der Herde werden generalisierte, lokalisierte und universelle Vitiligo unterschieden (s. Tabelle);  s.a. Uveomeningoenzephales Syndrom. Einer besonderen Interpretation bedarf die sog. "segmentale Vitiligo", die viele Autoren als kutanes Mosaik interpretieren (Dellatorre G et al. 2023). 

Eine Vitiligo wird als "stabil" bezeichnet wenn keine neuen Herde auftreten; Instabil = langsame Größenzunahme bestehender Herde, bzw. das unregelmäßge schubweise Auftreten neuer Herde; progredient = kontinuierliche Progression bestehender und Auftreten neuer Herde (n. Meurer M et al. 2017).  

Bestimmung von TSH sowie der Anti-TPO- (bei 10% erhöht) als auch der Anti-Thyreoglobulin-Antikörper (in 7,5% erhöht; siehe auch unter Thyreoglobulin). ANA sind bei 5% der Pat. erhöht. Relativ häufig (16,3%) wird im Blutbild eine Eosinophilie nachgewiesen. Die Relevanz erhöhter SOX10-Serumspiegel bei der Vitiligo bleibt abzuwarten. Weitere Laboruntersuchungen sind nicht zielführend.  

Keine oder Tyrosinase-negative Melanozyten sowie melaninfreie Basalzellen In der frühen Phase der Vitiligo-Entwicklung findet sich ein perivaskuläres lymphozytäres Infiltrat, bei noch erhaltenen Melanozyten. 

Klinisch:

• Pityriasis versicolor alba: Schuppung, Konfetti-artig, Befall der seborrhoischen Zonen, rezidivierender Verlauf
• Pityriasis alba: Hauttrockenheit, Schuppung, Atopie-Zeichen
• Naevus anaemicus: lokalisiert, keine irritative Rötung des Herdes nach Kratzreiz
• Piebaldismus: kongential, weiße Stirnlocke
• Zirkumskripte Sklerodermie: kein Fleck, flächige Gewebsverhärtung. Histologie ist diagnostisch
• Lichen sclerosus et atrophicus: kein Fleck, flächige Gewebsverhärtung. Meist Befall des Genito-Analbereichs. Juckreiz, Brennen. Histologie ist diagnostisch 
• Naevus depigmentosus: kongenital, als kutanes Mosaik erkennbar
• Hypomelanosis Ito: kongenital,in den Blaschko-Linien verlaufend,  
• Leukoderm: Zustand nach Vorerkrankungen, häufig auch Hyperpigmentierungen
• Lepra (Rarität in Europa): Weißfleckung mit Hyp- oder Anästhesie. Histologie ist diagnostisch 

• Hypomelanosis guttata: nur in UV-belasteten Hautarealen auftretend. Bei Personen > 50 Jahre. 

• Blaschko-lineare Vitiligo: Sonderform der Vitiligo; spätmanifestiertes Hamartom der Haut. 

In sehr seltenen Fällen kann es zu einer Augen- und Innenohrbeteiligung kommen (Uveitis durch Funktionseinschränkung der Melanozyten in der Stria vascularis; bei etwa 14% der Patienten ist eine milde sensineurale Hypoakusis nachweisbar, die im klinischen Alltag meist unbeachtet bleibt). 

Suche und Behandlung einer evtl. bestehenden Grunderkrankung. Stadiengerechte Therapie, s. Tab. 1.

• Glukokortikoide lokal/intraläsional: Positive therapeutische Effekte mit halogenierten oder auch fluorierten Glukokortikoiden (lokal appliziert) wie Betamethasonvalerat (z.B. Betnesol V Creme), Clobetasolpropionat (z.B. Dermoxin Creme, R054 ) sowie Hydrocortison in Cremes oder Salben R120 . Erfolge wurden auch mit intraläsionalen Injektionen von Triamcinolonacetonid (z.B. Volon A 10-40 mg) in verschiedenen Studien beschrieben.
• Pimecrolimus: Ein Therapieversuch mit topischen Calcineurininhibitoren (z.B. Elidel) kann unternommen werden ( Off-Label-Use). 2x pro Tag über 6 Monate  - Studienlage nicht gesichert; strenge Indikationsstellung wegen unklarer Langzeitnebenwirkungen!). Die Höhe der Ansprechrate ist mit Ergebnissen der lokalen Glukokortikoidtherapie vergleichbar. Einige Autoren negieren die Effekte einer Monotherapie mit Calcineurininhibitoren.
• Tacrolimus: Gute Ergebnisse wurden in mehreren Pilotstudien mit topisch appliziertem Tacrolimus (1-2mal/Tag) erzielt Off-Label-Use. Die Effekte sind oft nur temporär. Größere kontrollierte Studien fehlen. In einer klinischen Studie konnte im Vergleich zu Clobetasol-17-propionat ein vergleichbar guter Effekt erzielt werden.

• Tofacitinib: Für dieses Präparat, einem selektiven JAK-Inhibitor liegen Daten zur potenziellen Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren bei Vitiligo (Craiglow BG et al. 2015) vor. JAK-Inhibitoren werden bevorzugt oral verwendet. Es gibt jedoch Studien, die auch die topische Wirksamkeit dieser Medikamentengruppe bei Vitiligo belegen (Ciechanowicz P et al. 2018).

• Ruxolitinib: topischer JAK-Inhibitor, indiziert bei fazialer Beteiligung mit guten Studienergebnissen für Repigmentierung (Rosmarin D et al. 2020/Tavoletti G et al. 2023). Seit Mai 2023 ist der Wirkstoff außerdem in Forme einer Creme (Opzelura^®) zur Unterstützung der Repigmentierung bei nichtsegmentaler Vitiligo auf dem deutschen Markt.

• Symptomatisch: Abdeckung ( Camouflage): Kosmetische Abdeckung der depigmentierten Areale (z.B. Dermacolor). Verwendete Farbstoffe sind u.a. Eosin, Rhodanin, Naphto Grün B, Sudanblau, Chrom-3-oxid, Wismutoxid, Titandioxid, verschiedene Eisensalze sowie unterschiedliche Naturfarbstoffe, z.B. Betacaroten, Canthaxanthin, Karminrot, Chlorophyll etc. R025 . Cave! Konsequenter Lichtschutz dieser Hautstellen ist zusätzlich notwendig! Merke! Wichtig ist die exakte Nachahmung der Hautfarbe der gesunden Areale!

• Künstliche Bräunung: Bei Hauttyp II-III können mit sog. "Selbstbräunern" gute Ergebnisse erzielt werden. Infrage kommen u.a. DHA ( Dihydroxyaceton) als Selbstbräuner (z.B. Delial Maxi-braun) oder Farbstoffe (Tartrazin in Vitadye Creme). Der Effekt tritt 2-3 Std. nach der Applikation auf. Verstärkte Effekte können an Knien und Händen auftreten, da der Bräunungseffekt von der Dicke des Stratum corneums abhängig ist (z.B. Vitadye). Cave! Alle 2-3 Tage erneutes Auftragen, Fleckenbildung ist nicht selten.
• Bleichmittel: Bei ausgeprägter Vitiligo kann die verbliebene pigmentierte Haut gebleicht werden. Wirkstoffe sind Hydrochinon 5%, Hydrocortison 1% und Tretinoin 0,1% (z.B. Pigmanorm Creme Widmer). Weniger potent ist Azelainsäure (z.B. Skinoren). NW: Unregelmäßige Bleicheffekte und Fleckenbildung können auftreten.
• β-Karotin, insbes. bei akral betonter Vitiligo (z.B. Carotaben: initial 3-5mal 25 mg/Tag p.o. nach ca. 5 Wochen Reduktion auf 1-2mal/Tag 25 mg p.o.).

  Cave! Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen sind möglich!

• Substitution von Vitamin C, B und Folsäure werden von einigen Autoren empfohlen, sind aber in ihrer Wirksamkeit zweifelhaft.
• Kombinierte Therapie: S.u. Tabelle 1.

Die Vitiligo wird v.a. in Weltregionen in denen ein hoher Bevölkerungsanteil die Hauttypen IV - VI  aufweisen, als rein kosmetische Störung angesehen. Das Spektrum der Therapiemöglichkeiten hat sich in den letzten 10 Jahren deutlich erweitert. Jedoch können die Erwartungen auf eine dauerhafte und vollständige Repigmentierung nur selten erfüllt werden.     

Schmalspektrum UVB-Therapie: Therapie der 1. Wahl bei ausgedehnter oder progredienter Vitiligo. UV-Bestrahlung mit Schmalspektrum-UVB, UVB 311 nm, ggf. fokal begrenzt durchführen. Repigmentierung bei bis zu 75% der Patienten.Therapie kann auch mit Handgeräten oder nach entspr. Einweisung als Heimtherapie durchgeführt werden. Durch UVB-Bestrahlungen wird u.a. Endothelin-1 (ET-1) stimuliert, ein von Keratinozyten sezerniertes Peptid, das die Proliferation, Chemotaxis und Melaninproduktion fördert. Weiterhin ist eine immunsuppressive Wirkung der UV-B-Strahlen zu erwarten.

Alternativ kann bei mittelschwerer Vitiligo (Body surface Area: 10-30%) ohne und nur mit geringer Progression die Behandlung mit einem Excimer-Laser durchgeführt werden (Therapieansatz über 6-12 Monate!)  

 PUVA-Therapie: Photochemotherapie mit Psoralenen. Repigmentierung in bis zu 60% der Fälle. Insbes. an Gesicht und Hals bei dunklen Hauttypen wirkungsvolles Verfahren. Systemische Durchführung i.d.R. mit Methoxsalen (0,3-0,6 mg/kg KG p.o.). Möglich ist aber auch die systemische Anwendung von 5-Methoxypsoralen (z.B. 5-MOP, Geralen) 0,6-1,2 mg/kg KG p.o. oder Trimethylpsoralen (TMP, Trisoralen) 0,6 mg/kg KG p.o., jeweils 2 Stunden vor der Bestrahlung einnehmen. Alternativ Durchführung einer PUVA-Bad-Therapie oder Creme-PUVA-Therapie. Durchführung NW, KI s.u. PUVA-Therapie. Behandlung ca. 2-3mal/Woche über 1-3 Jahre. Tritt nach ca. 3 Monaten (12-20 Bestrahlungen) keine Repigmentierung auf, kann ein erneuter Wechsel des Photosensibilisators versucht werden. Ansonsten Abbruch der Therapie nach 4-6 Monaten. Wichtig: Während der Behandlung und 12 Stunden danach muss bei systemischer PUVA-Therapie eine UVA-Licht undurchlässige Brille getragen werden (z.B. Clarlet der Fa. Zeiss).

PAUVA: Photochemotherapie mit L-Phenylalanin. 50-100 mg/kg KG 30-60 Min. vor der Bestrahlung einnehmen und anschließend mit UVA-Licht bestrahlen. Durchschnittliche Bestrahlungsfrequenz 3mal/Woche mit 60-70% der individuellen MED-UVA. Behandlungsdauer 2 Jahre und mehr. NW und KI s.u. PUVA-Therapie. L-Phenylalanin ist nicht offiziell als Photochemotherapeutikum zugelassen (Off-Label-Use!)

 KUVA-Therapie: Photochemotherapie mit Khellin. 1,0-2,0 mg/kg KG p.o. 2-3 Std. vor Beginn der UVA-Bestrahlung einnehmen. Repigmentierung in 30-40% der Fälle. Bei Ansprechen der Therapie innerhalb der ersten 6 Monate Behandlung über den Zeitraum von etwa 2 Jahren fortführen, ansonsten absetzen. Nicht einsetzen bei akral betonter Vitiligo. NW und KI s.u. PUVA-Therapie. Khellin ist nicht offiziell als Photochemotherapeutikum zugelassen (Off-Label-Use)!

Experimentell: Schmalspektrum UVB-Bestrahlungen in Kombination mit dem Melanozytenstimulans Afamelantonid (Dosierung: 16mg-Implantat s.c. alle 4 Wochen, über einen Zeitraum  von 6 Monaten). Ergebnisse einer multizentrischen Studie (n= 53 Pat.) liegen vor.   

Glukokortikoide, oral : V.a. bei rapid fortschreitender Vitiligo kann eine orale Minipulstherapie mit einem  Prednisolon-Äquivalent (z.B. Decortin H) 20-40 mg/Tag p.o. oder mit Dexamethason (4-5mg, 2-3x pro Woche) durchgeführt werden. Aufgrund der Nebenwirkungen ist eine langfristige Therapie > 12 Wochen umstritten.

Anekdotisch wurde eine Abheilung der Vitiligo unter einer Therapie mit TNF-alpha Blockern beschrieben. In einer kleineren Anwendungsstudie erwies sich allerdings dieser Ansatz als erfolglos (Rigopoulos D et al. 2007) 

Experimentell:  Afamelanotide;  für die Indikation Vitiligo liegen mehrere, erfolgreiche Studien mit dem Melanokortin Afamelanotide vor. Hierbei wurden in einer größeren Studie (n=55) 16mg  Afamelanotide  1x pro Monat s.c. appliziert, zumeist in Kombination mit UVB (3 x pro Woche) (Lim HW et al. (2015)

Experimentell: Einsatz des CD20-Anitkörpers Rituximab. Dieser Ansatz wurde erfolgreich in einer kleineren Studie überprüft. (Ruiz-Arguelles A et al. 2013)

Alternativ "orale Antioxidantien": standardisierte Extrakte aus der Rinde oder den Blättern von  Ginkgo-biloba (z.B. Tebonin® forte) waren in 2 plazebokontrollierten Studien bei Patienten mit limitierter wenig progredienter Vitilgo erfolgreich (Parsad d et al. 2003).  

Häufig schubweise Progression, selten vollkommene Spontanrückbildung.

Das gemeinsame Auftreten von Vitiligo und malignem Melanom scheint eine prognostisch günstige Konstellation (für den Verlauf des malignen Melanoms) darzustellen.

Prognostisch eher ungünstig im Hinblick auf einen Therapieerfolg sind folgende Symptome zu werten:

• früher Beginn in der Kindheit
• Befall von >30% der Körperoberfläche
• progredienter Verlauf innerhalb der letzten 6-12 Monate
• Hinweise auf ein Köbner-Phänomen
• Weißfärbung der Körperhaare in den Vitiligoherden 

Die segmentale (die Mittellinie wird nicht überschritten) Vitiligo entwickelt sich als isolierter Fleck, uni-oder multilokulär, zeigt eine rasche Progression zu bandförmiger Weißfleckung, führt jedoch nie zur universellen Ausbreitung und kommt nach einigen Jahren zum Stillstand.  

Erste Untersuchungen sprechen für eine Rückbildung der Vitiligo unter Ginkgoextrakt, 120 mg/Tag p.o. über 6 Monate. Analoge Ergebnisse werden vom Einsatz von Polypodium leucotomos berichtet (s. Tab.).

 

Stadiengerechte Therapie der Vitiligo

 

 

 

Anwendung der Photochemotherapie mit oralen Chromophoren und L-Phenylalanin

 

 

 

 

 

UVA-Dosis, individuelle MED-UVA und Behandlungsfrequenzen

 

 

 

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