Autoimmun-polyglanduläre Syndrome E31.0

Autoimmun-polyglanduläre Syndrome/Polyglanduläre Autoimmun-Syndrome (APS/PAS) sind multifaktorielle Erkrankungen mit mindestens zwei koexistierenden autoimmunvermittelten Endokrinopathien. APS weisen eine große Heterogenität der Syndrome auf und manifestieren sich sequenziell mit einem großen zeitlichen Abstand zwischen dem Auftreten der ersten und der zweiten autoimmunen Drüsenerkrankung. APS treten gemeinsam mit mehreren nicht endokrinen Autoimmunerkrankungen auf. Bei den meisten endokrinen APS-Erkrankungen verursacht der Autoimmunprozess einen irreversiblen Funktionsverlust, während chronische Autoimmunreaktionen gleichzeitig physiologische Prozesse im betroffenen Gewebe verändern und zu einer veränderten Organfunktion führen können. Der seltene juvenile APS-Typ I wird monogenetisch vererbt, während für die häufigeren (polygenischen) erwachsenen Typen mehrere Anfälligkeitsgen-Polymorphismen bekannt sind. Wichtig für eine rechtzeitige Diagnose in einem frühen Stadium ist das Screening auf polyglanduläre Autoimmunität bei Patienten mit monoglandulärer Autoimmunerkrankung und/oder bei Verwandten ersten Grades von Patienten mit PAS. Der häufigste erwachsene PAS-Typ ist die Kombination von Typ-1-Diabetes mit einer Autoimmunerkrankung der Schilddrüse (Kahaly GJ et al. 2018).

Grundsätzlich Prinzipiell können 3 Formen von Autoimmunen polyendokrinen Syndromen unterschieden werden:

• APS-1: Das sich in der Kindheit manifestierende und sehr seltene APS-1 wird autosomal-rezessiv vererbt und ist durch Mutationen im sog. «Autoimmune regulator»(AIRE)-Gen bedingt. Betroffene leiden unter einer chronischen mukokutanen Candidiasis, einem Hypoparathyreoidismus und einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz (M. Addison). Daneben können ektodermale Dystrophien an Nägeln und Zahnschmelz, eine Alopezie, eine Vitiligo und andere Autoimmunerkrankungen (Ovarialinsuffizienz, Autoimmungastritis und -hepatitis) auftreten.
• APS-2: Das APS-2 ist deutlich häufiger. Das Syndrom ist polygen, und tritt bei Kindern und Erwachsenen auf (Bouça B et al. 2022).
• Unter den Patienten mit polyglandulärer Autoimmunität ist das APS-2 wesentlich häufiger vertreten. Die Prävalenz des APS-2 wird mit 15 bis 45 Erkrankungen pro Million Einwohner angegeben. Nach neuerem Verständnis ist das APS-2 nicht allein durch einen M. Addison definiert, sondern durch das gemeinsame Auftreten verschiedener Autoimmunerkrankungen gekennzeichnet. APS-2 umfasst die Kombination von M. Addison mit Diabetes mellitus Typ 1, einer Schilddrüsendysfunktion (Hashimoto-Thyreoiditis oder Morbus Basedow) sowie weiteren autoimmunologischen Erkrankungen (Ovarialinsuffizienz, Autoimmungastritis, Zöliakie, Vitiligo, Alopezie).  
• Wenige Patienten mit APS-2 leiden unter einer isolierten Nebennierenrindeninsuffizienz. In einer größeren Vergleichsstudie fanden sich nach 10 Jahren bei > 80 % der Patienten Zeichen einer zusätzlichen Autoimmunerkrankung. In einer schwedischen Studie mit Addison-Paitienten wiesen 42 % eine, 14 % zwei und 4 % drei zusätzliche assoziierte Autoimmunerkrankungen auf.  Schilddrüsendysfunktionen (v.a. chronische lymphozytäre Thyreoiditis Hashimoto), Typ-1-Diabetes und Autoimmungastritis waren am häufigsten assoziiert. In den meisten Kohorten findet sich bei über 5 % der betroffenen Frauen ein vorzeitiges Ovarialversagen. Im Gegensatz zum APS-1 sind beim APS-2 Frauen 1,6- bis 3mal häufiger betroffen als Männer. Die assoziierten Autoimmunopathien manifestieren sich zumeist mit Beginn des zweiten oder dritten Lebensjahrzehnts, können sich aber mit deutlich abfallender Tendenz bis ins sechste Lebensjahrzehnt ausbilden
• APS Typ 3 (MAS-3): ist eine seltenere Variante eines autoimmunen polyendokrinen Syndroms. Es zeigt folgende Komponenten: Autoimmunthyreopathie, Diabetes mellitus Typ 1, Sjögren-Syndrom, Atrophische Gastritis und perniziöse Anämie, Vitiligo, Myasthenia gravis, Autoimmun-Nephritis, ITP, SLE, MCTD, Sharp-Syndrom (Betterle C et al. 2023; Bouça B et al. 2022).

Die Pathogenese der polyglandulären Syndrome ist bislang nicht geklärt. Ein Verlust der Immuntoleranz ist vermutlich die pathophysiologische Grundlage der meisten Krankheitskomponenten. Ein Hinweis dafür sind zirkulierende Autoantikörper, die die meisten APS-Patienten aufweisen und sich gegen verschiedene Gewebe wie Nebennieren, Gonaden und Leber richten. Autoantikörper lassen sich in zwei Gruppen gliedern: Einerseits wirken Enzyme des Zytochrom-P450-Systems als Antigene, welche bei einer Reihe von Autoimmunerkrankungen und viralen Erkrankungen gefunden werden. Ferner wurden Enzyme der Neurotransmittersynthese identifiziert. Zu den Ersteren zählen 17a-Hydroxylase (CYPc17), 21-Hydroxylase (CYPc21) und side chain cleavage enzyme (CYPscc) und Zytochrom P450 1A2 (CYP1A2), während aromatische L-Aminosäure-Decarboxylase (AADC), Tryptophan-Hydroxylase (TPH), Tyrosin-Hydroxylase (TH) und Glutaminsäure-Decarboxylase (GAD) zur zweiten Gruppe gehören. Antikörper gegen den TSH-Rezeptor (TRAK) und gegen TPO finden sich insbesondere bei Patienten mit Autoimmunthyreopathien. Das Risiko einen Diabetes mellitus zu entwickeln wurde mit hohen Titern von Anti-ICA-, Anti-GAD-, Anti-IA2-und Anti-Insulin-Antikörpern assoziiert. Antikörper gegen TPH finden sich gehäuft bei intestinaler Dysfunktion, Anti-CYPscc- und Anti-CYPc17- bei gonadaler Insuffizienz, Anti-CYPc21-, Anti-CYPscc- und Anti-CYPc17- bei Nebennierenrindeninsuffizienz, Anti-TH- bei Alopezie areata und Anti-CYP1A2- und Anti-CYP2A6-Antikörpern bei Hepatitis.

Die assoziierten Autoimmunerkrankungen können vor, zusammen oder nach der Diagnose des M. Addison auftreten. V.a. können sich Schilddrüsenfunktionsstörung, Vitiligo und Diabetes mellitus bereits vor der Nebennierenrindeninsuffizienz manifestieren.

Die klinische Konstellation bedeutet, dass Personen mit einer dieser Erkrankungen ein Risiko haben, im Verlauf einen Hypokortisolismus zu entwickeln. Dementsprechend sollte der klinische Verdacht bei Auftreten entsprechender Symptome (z. B. stark reduzierter Insulinbedarf und häufige Hypoglykämien bei Diabetes) hoch sein und eine prompte Abklärung nach sich ziehen.

1. Betterle C et al. (2023) Type 3 autoimmune polyglandular syndrome (APS-3) or type 3 multiple autoimmune syndrome (MAS-3): an expanding galaxy. J Endocrinol Invest 46:643-665.
2. Bouça B et al. (2022) Clinical characteristics of polyglandular autoimmune syndromes in pediatric age: an observational study. J Pediatr Endocrinol Metab 35:477-480.
3. Clemente MG et al. (1997) Cytochrome P450 1A2 is a hepatic autoantigen in autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1353–1361.
4. Kahaly GJ et al. (2018) Polyglandular autoimmune syndromes. J Endocrinol Invest 41:91-98.