CXCL9

Chemokine, eine Untergruppe der Zytokine, sind kleine (Größe zwischen 8 und 10 kDa), chemotaktisch wirksame Proteine (Signalproteine). Sie sind bei allen Vertebraten, bei einigen Virusarten und Bakterien verbreitet. Beim Menschen sind derzeit etwa 50 Chemokine bekannt. Ein stark konserviertes Strukturmerkmal aller Chemokine ist eine fixe Gruppe von Cysteinresten, die über 1 oder 2 Disulfidbrücken stabilisiert wird.  Diese strukturelle Schlüsselstellung im Molekül ist für ihre fixe 3-dimensionale Struktur verantwortlich (s.u. Chemokine).

Bei den CC-Chemokinen folgen die Cysteine direkt aufeinander (s. Abb.), bei den CXC-Chemokinen sind sie durch 1, bei den CXXXC-Chemokinen durch  3 andere Aminosäure getrennt. Chemokine werden von einer Vielzahl von Immunzellen produziert und sezerniert. Sie vermitteln ihre Signale mittels spezifischer Chemokin-Rezeptoren über G-Proteine.

Die Tatsache, dass Chemokine und ihre Rezeptoren nicht nur auf Entzündungszellen, sondern auch durch Epithelzellen, mesenchymale Zellen, neurogene Zellen, Endothelzellen, auch diverse Tumorzelllinien exprimiert werden, legt die Vermutung nahe, dass sie an zahlreichen regulativen Zellfunktionen partizipieren.

CXCL9, auch C-X-C motif chemokine 9 oder  auch „Monokine induced by Gamma-Interferon“ bzw. MIG genannt , ist ein kleines, 125 Aminosäuren umfassendes Chemokin aus der Gruppe der CXC-Chemokine, das vor allem durch Gamma-Interferon induziert wird.

Das Chemokin wird durch das CXCL9-Gen kodiert, das beim Menschen zusammen mit den Genen für CXCL10 und CXCL11 auf dem Chromosom 4q21.1 lokalisiert ist. CXCL bindet wie die homologen Chemokine CXCL10 und CXCL11 an den G-Protein-gekoppelten Chemokin-Rezeptor CXCR3 und wirkt chemotaktisch auf T-Zellen nicht jedoch für neutrophile Granulozyten.

Der CXCR3-Rezeptor wird auch in Pneumozyten sowie in pulmonalen und hepatischen Fibroblasten exprimiert. Eine Variante des CXCR3-Rezeptors wurde beschrieben, die als CXCR3-B bezeichnet wurde (der bisher bekannte CXCR3-Rezeptor soll zukünftig den Namen CXCR3A erhalten). CXCR3B vermittelt die angiostatische Aktivität von CXCR3-Liganden und wirkt auch als funktioneller Rezeptor für CXCL4.

CXCL9 wird in dermalen Fibroblasten und venösen Endothelhellen gebildet und sezerniert. Die  Induktion kann durch TNF-alpha verstärkt werden.  

Die Enzyme Gelatinase B / Matrix-Metalloproteinase 9  hemmen die Funktion von CXCL10 indem sie CXCL9 an 3 verschiedenen Stellen in seinem erweiterten Carboxy-terminalen Bereich spalten. In Kulturen menschlicher mikrovaskulärer Endothelzellen wird das Wachstum durch CXCL9, CXCL10, CXCL11 und CXCL4 gehemmt.

CXCL9 ist für versch. Infektionen ein immunregulatives Schlüsselchemokin. Beispielsweise sind bei Patienten mit durch Polyomavirus BK infizierten Nierentransplantaten sind die CXCL9-Serumspiegel deutlich erhöht.  

Jüngste prospektive Untersuchungen von Serumzytokinen bei Patienten mit zirkumskripter Sklerodermie haben potenzielle Blutmarker für die Krankheitsaktivität ermittelt, darunter CXCL9 (Torok KS et al. 2019). Die Anwendbarkeit dieser Marker bei PRS/ECDS-Patienten ist jedoch unklar, und sie sind in der klinischen Praxis noch nicht allgemein verfügbar.

Auch bei der chronischen GvHD wird CXCL9 als prädiktiver Biomarker diskutiert (Chen T et al. 2019).

Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion: CXCL9 und die homologen Chemokine CXCL -10, -11 haben sich als gültige Biomarker für die Entwicklung von Herzinsuffizienz und linksventrikuläre Dysfunktion erwiesen. Es konnte gezeigt werden, dass die Serum MIG-Spiegel (CXCL9) mit der Schwere einer koronaren Herzerkrankung einhergehen.

Psoriasis: In einer größeren Studie erwiesen sich bei Psoriatikern die Serumspiegel von CXCL9, CCL5, Osteopontin (OPN) gegenüber einer gesunden Kontrollegruppe als erhöht. Diese Befunde waren unabhängig vom  Ausmaß der Fettleibigkeit der Patienten.

GVHD: Die Serumspiegel von CXCL9 sind bei der GVHD erhöht. CXCL9 könnte als (allerdings unspezifischer) Biomarker für eine GVHD dienen.

Leberzirrhose und portale Hypertension: CXCL9 und andere Chemokine spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Leberzirrhose. CXCL9 ist signifikant erhöht bei Patienten mit Leberzirrhose und schwerer portaler Hypertension. Die CXCL9-Werte gehen mit einer schlechten Prognose einher.

Malignome: Auch in einigen malignen Tumoren wird CXCL9 vermehrt exprimiert.

Rheumatoide Arthritis: Chemokines (CXCL) und ihre Rezeptoren spielen eine wichtige Rolle in der Pathogenese der  Rheumatoiden Arthritis (RA). In einer Studie konnte gezeigt werden, dass "Single Nucleotid Polymorphismen -SNPs- in dem CXCL10-Gen ((rs8878 A>G) jedoch nicht im  CXCL9-Gen mit der  Rheumatoiden Arthritis assoziiert sind.

1. Altara R et al. (2015) Left Ventricular Dysfunction and CXCR3 Ligands in Hypertension: From Animal Experiments to a Population-Based Pilot Study. PLoS One 10:e0141394.
2. Berres ML et al. CXCL9 is a prognostic marker in patients with liver cirrhosis receiving transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Hepatol 62:332-339.

3. Chen T et al. (2019) The clinical observation of serum specific biomarkers in patients with chronic graft-versus-host disease. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 40: 948-952.

4. Duarte GV et al. (2015) Osteopontin, CCL5 and CXCL9 are independently associated with psoriasis, regardless of the presence of obesity. Cytokine 74:287-292.

5. Kariminik A et al. (2016) CXCL9 expression and polyomavirus BK infectivity in renal transplant patients with nephropathy. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 62:104-108.
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7. Kotrych D et al. (2015) CXCL9 and CXCL10 gene polymorphisms in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 35:1319-1323.
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10. Torok KS et al. (2019) Immunopathogenesis of Pediatric Localized Scleroderma. Front Immunol 10:908.