Melanom (Übersicht) C43.-

Bösartiger, invasiv wachsender, frühzeitig zur Metastasierung neigender Tumor der Melanozyten von Haut und/oder Schleimhaut. Das maligne Melanom ist für > 90% aller Sterbefälle an Hauttumoren verantwortlich. Es ist damit der maligne Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate.

Aufgrund klinischer und histologischer Kriterien werden unterschiedliche Melanomtypen der Haut unterschieden, s. Tabelle 1.

Die malignen Melanome der Haut/Schleimhaut werden wie folgt klinisch-histologisch unterteilt:

•  Superfiziell spreitendes malignes Melanom (SSM)
•  Noduläres malignes Melanom (NM)
•  Akrolentiginöses malignes Melanom (ALM)
•  Lentigo-maligna-Melanom (LMM)
•  Primär dermales malignes Melanom
•  Unklassifizierbares malignes Melanom
•  Melanom mit unbekanntem Primärtumor.
• Klinische Melanomvarianten:
•  Amelanotisches malignes Melanom
•  Schleimhautmelanom.

Histologische Melanomvarianten:

• Naevoides malignes Melanom
• Spitzoides malignes Melanom
• Genuines spitzoides malignes Melanom
• Uniformes spitzoides malignes Melanom
• "Packed" spitzoides malignes Melanom
• Polypoides spitzoides malignes Melanom
• Pigmentiertes spitzoides malignes Melanom
• Small cells melanoma
•  Desmoplastisches (neurotropes) malignes Melanom
•  Animal-type melanom
•  Blasenzellmelanom
•  Naevus bleu, maligner
•  Primär dermales malignes Melanom
•  MELTUMP (Akronym für "melanocytic tumors of uncertain malignant potential"; derzeit nicht abschließend zu beurteilen).

Klassifikationen/Stadieneinteilungen (s.a. jeweilige Tabellen):

• Nach EORTC
• TNM nach UICC
• pTNM nach UICC
• Nach der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft
• TNM Klassifikation nach AJCC (2009)
• Stadieneinteilung nach AJCC (2009).

Die Inzidenz (hellhäutige Bevölkerung in Europa und Nordamerika): 13 bis 15/100.000 Einwohner/Jahr.

Ein deutlicher Anstieg der Inzidenz in den letzten 50 Jahren ist nachvollziehbar.

Lebenszeitrisiko (1960): 1:600; Lebenszeitrisiko (2010) 1:75 bis 1:100.

Das maligne Melanom ist die maligne Erkrankung mit der am schnellsten ansteigenden Inzidenz.

Die höchste Zunahme der Inzidenz wurde in Körperregionen beobachtet, die in den letzten Jahrzehnten durch eine Änderung der Freizeitgewohnheiten vermehrt der Sonne exponiert wurden.

2006 erkrankten in Deutschland 15830 Menschen an einem malignen Melanom der Haut. Im gleichen Jahr verstarben 2287 Deutsche an seinen Folgen. Für das Jahr 2009 wurden einschließlich der Frühformen 25.570 Neuerkrankungen gemeldet (Krebsregister Schleswig Holstein 2012).

Die Häufigkeit des malignen Melanoms der Haut ist regional sehr unterschiedlich. In einigen Staaten ist es eine ausgesprochen seltene Erkrankung.

Afroamerikaner haben ein um den Faktor 20 niedrigeres Risiko, am malignen Melanom der Haut zu erkranken als hellhäutige Menschen.

Bei der hellhäutigen Bevölkerung Australiens ist das Lebenszeitrisiko, im Vergleich zu Europäern, etwa 4mal höher; es liegt bei etwa 4%.

Als Todesursache nimmt das maligne Melanom für beide Geschlechter einen Anteil von 1,3% an allen Krebstodesursachen in Deutschland ein.

Hinsichtlich der Inzidenz beim juvenilen malignen Melanom s. u. Melanom, malignes juveniles.

Derzeit noch unbekannt.

Wachstumsrichtung: LMM, SSM und ALM primär horizontales Wachstum, NM primär vertikale Wachstumsrichtung mit schlechterer Prognose).

Als Risikofaktoren für die Entwicklung von Melanomen gelten (Vuong K et al 2016):

• >als 4faches Risiko für Rothaarige (RR 4,20) gegenüber Schwarzhaarige. 
• >5faches Risiko (RR:5,24) bei hoher (> 100) Anzahl an melanozytären Naevi gegenüber keine melanozytäre Naevi.  
• >5 "atypische" melanozytäre Naevi aus Familien mit gehäuft auftretenden malignen Melanomen (mindestens 2 Verwandte 1.Grades)
• 2 faches Risiko (RR 1,98) bei Melanom eines Verwandten 1. Grades.
• >3 faches Risiko (RR 3,18) bei Nicht-Melanom-Hautkrebs in der EA gegenüber leerer Anamnese.

Weitere Risikofaktoren sind:

• Sonnenempfindlichkeit
• erhebliche, kumulative Sonnenbelastung
• zahlreiche Sonnenbrände in der Kindheit, Jugendzeit und im Erwachsenenalter
• Dysplastisches Naevussyndrom  (>5 atypische melanozytäre Naevi und > 50 "gewöhnliche" melanozytäre Naevi)
• Bap1 Tumor Prädispositions-Syndrom (erhöhtes Risiko für folgenden Tumorarten (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit) verbunden: Aderhautmelanom (UM), malignes Mesotheliom (MMe), Melanom (der Haut) (CM), Nierenzellkarzinom (RCC),Basalzellkarzinom (BCC)
• MDM2-SNP309-Polymorphismus bei Frauen < 50 Jahre
• Dauerhafte Immunsuppression
• BK-Mole-Syndrom
• Li-Fraumeni-Syndrom (LFS), ein seltenes Tumorprädispositionsyndrom geht bereits im Kindes- und jungen Erwachsenenalter mit einem erhöhten Melanom-Risiko einher. Ursächlich sind Mutationen im Tp53-Gen (Nieuwenburg SA et al. 2020).
• Xeroderma pigmentosum
• Einnahme versch. Medikamente, darunter Thiazide (Drucker AM et al. 2021)

UV-Licht: UV-Licht scheint eine Initiatorfunktion bzw., bei disponierten Menschen, eine Promotorfunktion auszuüben. Beim LMM besteht eine eindeutig kumulative karzinogene Wirkung der UV-Strahlung. Andererseits üben UV-Strahlen über eine Aktivierung des Vitamin D-Systems [Vitamin D-Hypovitaminose] eine anti-Melanom-Wirkung aus. Vitamin D-Rezeptor-Polymorphismen sind Marker für eine verminderte Vitamin D-Aktivität. Beim SSM und NM wird der Grundstein ihrer Entwicklung durch intensive UV-Belastung in der Kindheit und Adoleszenz gelegt. Studien haben jedoch gezeigt, dass auch Sonnenbrände im Erwachsenenalter eine erhöhte Melanominzidenz nach sich ziehen. Bei 10% der Fälle kommt es nach einer Latenz von durchschnittlich 14,5 Jahren zur Entwicklung eines invasiven malignen Melanoms auf dem Boden einer Lentigo maligna  (Lentigo-maligna-Melanom).

Nicht sicher belegbar ist der Zusammenhang zwischen Solariennutzung und der Entwicklung eines malignen Melanoms (Burgard B et al. 2018). 

Genetische Disposition: Etwa 2/3 aller malignen Melanome haben eine Mutation im B-RAF-Gen (BRAF-V600-Mutation), welche zum Austausch der Aminosäure Valin durch Glutaminsäure führt und in einer vermehrten Zellproliferation resultiert. In der Melanomentstehung spielt dieses Gen eine Rolle, da es durch "übermäßiges Sonnenbaden" zu dieser "Tumor-induzierenden" Mutation kommen kann. Es kommt hierbei zu einer Daueraktivierung des B-RAF-Gens. Neben B-RAF spielen die "Melanomgene" NRAS, KIT und GAB2 in der Ätiopathogenese des malignen Melanoms ein Rolle. Für das Aderhautmelanom spielt eine Mutation im GNAQ-Gen in etwa 50% der Fälle eine ätiopathogentische Rolle.

Entwicklung des malignen Melanoms:

• Bei 10-20% der Fälle: Entwicklung des malignen Melanoms auf bisher unveränderter Haut.
• Bei 30% der Fälle: Entwicklung aus einem seit Jahren bestehenden melanozytären Naevus.
• Sehr selten: Entwicklung aus einem Blauen Naevus.
• M. Parkinson: Es gibt deutliche Hinweise, dass ein ätiologisch ungeklärter epidemiologischer Zusammenhang mit M. Parkinson besteht

Vor allem bei Angehörigen der hellhäutigen Bevölkerung (Kaukasier) im mittleren Lebensalter.

Frauen sind häufiger betroffen als Männer (Frauen : Männer = 1,5:1 bis 2:1).

Altersgipfel mittleres Lebensalter (Durchschnittsalter Männer: 56,6 Jahre; Frauen: 54,9 Jahre.

Nur 2% aller Melanome treten bei Patienten unter 20 Jahren auf, lediglich 0,3-0,4% bei Kindern vor Beginn der Pubertät. In der Altersgruppe von 25-34 Jahren ist das Melanom in Nordamerika bei Männern die vierthäufigste und bei Frauen die zweithäufigste Tumorart.

Am gesamten Integument möglich; auch Schleimhaut, Bindehaut des Auges und im Auge. Bei Frauen vor allem Gesicht und untere Extremitäten; bei Männern vor allem obere Rumpfpartien. Akrolentiginöse Melanome und Schleimhautmelanome werden auch bei dunkelhäutigen Menschen beobachtet.

Meist tiefbraune bis blau-schwärzliche, seltener aber auch braune oder braun-rote, oder völlig pigmentfreie (amelanotisches malignes Melanom) Knoten oder Plaques von erheblich differierendem klinischem Aspekt. Die von Clark angegebenen Subtypen (superfiziell spreitend, akrolentiginös, nodulär und Lentigo-maligna Melanom) werden unter eigenen Stichpunkten geführt. Seltene klinische Varianten sind das amelanotische maligne Melanom, das subunguale maligne Melanom, das verruköse und polypoide maligne Melanom sowie das maligne Melanom der Schleimhäute (Mundschleimhaut, Pharynx, Larynx, Genital- und Analschleimhaut; vermehrt bei Farbigen nachweisbar).

Histologische Varianten wie das desmoplastische maligne Melanom (histologische Diagnose) sowie das sog. Ballonzellmelanom (histologische Diagnose) zeigen keine speziellen klinischen Besonderheiten, die sie klinisch diagnostizierbar machen.

Metastasierung: Sowohl lymphogene als auch hämatogene Metastasierung möglich. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflussgebiet (lymphogen) begrenzt. Eine regionäre Metastasierung kann manifest werden:

Satellitenmetastasen: Bis 2 cm um den Primärtumor herum gruppiert

• In-transit-Metastasen: Hautmetastasen zwischen Primärtumor und erster Lymphknotenstation
• Lymphknotenmetastasen: Harte, indolente, später verbackene, im Lymphabstromgebiet liegende (regionäre) Lymphknoten.
• Später meist hämatogene Metastasierung, vor allem in Lungen, Leber, Herz, Gehirn, Haut oder Knochen.

Serologische Tumormarker (S100B; MIA = Melanom Inhibitory Activity)

Obligat ist das histologische Staging nach den gültigen TNM-Kriterien (s. Tab.).

Die Melanomeinteilung nach der WHO-Klassifikation, die in erster Linie die anatomische Lokalisation und die Wachstumsart (SSM, knotiges malignes Melanom, Lentigo-maligna Melanom) der Primärtumoren berücksichtigt, sollte weiterhin für die klinische Beschreibung der Tumoren Verwendung finden. In das histologische Staging gehen Parameter wie Tumordicke nach Breslow, Ulzeration und Mitoserate ein.

Grundsätzlich werden folgende histologische Kriterien in der Melanomdiagnostik berücksichtigt:

1. Asymmetrie des Tumors
2. Atypische Melanozyten
3. Nekrotische Melanozyten
4. Mitosen in Melanozyten über das gesamte Tumorparenchym, insbes. auch an der Tumorbasis (der Mitoseindex spielt für das Melanomstaging eine Rolle)
5. Invasives Wachstum in ortsständige Strukturen mit deren Zerstörung (z.B. Adnexstrukturen und/oder Oberflächenepithel mit Epithelverschmälerung)
6. Unscharfe Begrenzung der lateralen intraepidermalen melanozytären Komponente
7. Einzelformationen von Melanozyten überwiegen fokal im Vergleich zu Melanozytennestern
8. Intraepidermale Melanozytennester zeigen unregelmäßige Abstände voneinander
9. Melanozytennester in Epidermis und Dermis variieren in Form und Größe. Sie zeigen Konfluenzneigung ("Sheets" von Melanozyten in der Dermis)
10. Melanozyten (einzeln und in Nestern) werden in allen Schichten der Epidermis beobachtet. ("Scattering" von Melanozyten)
11. Fehlende Reifung der Tumorzellen in der tiefen Dermis
12. Nester an der Basis sind oft größer als an der Oberfläche
13. Ausbreitung von Melanomnestern entlang der epithelialen Adnexstrukturen, Gefäßeinbrüche, oder perineurale Invasion sind im Befundbericht festzuhalten.

Immunhistologie:

In der Routinediagnostik wichtige immunhistologische Marker (AK) sind S100, MART1 und IMP3.

Als wichtigster Marker in der immunhistologischen Melanomdiagnostik gilt derzeit ein monoklonaler AK, der gegen das Melanom-spezifische Antigen MART1 (Melan A) gerichtet ist. Der AK erkennt eine antigene Determinante eines melanosomalen Proteins und ist sensitiver als HMB45 sowie weitaus spezifischer als S100. Als Proliferationsmarker hat sich der Antikörper MIB1, der gegen das Ki-67-Protein gerichtet ist, bewährt. Progressionsassoziierte AK mit prognostischer Relevanz sind Antikörper gegen das Tumorsuppressorgen p53. Zu den feingeweblichen Besonderheiten s.u. den einzelnen Melanomvarianten.

Inwieweit eine CD10-Überexpression (Zink-abhängige Metalloprotease) Hinweis für eine schlechtere Prognose ist, ist noch unklar.

Laser Scanning Mikroskopie:

Aufhebung der normalen Epidermisarchitektur

fehlende Abgrenzbarkeit der Papillen

irreguläre Nester atypischer Melanozyten

aufsteigende pagetoide Zellen = große, runde oder dendritische Zellen in höhere Epidermislagen

 

              

Die klinische Diagnostik ist bei qualifizierter Ausbildung des Untersuchers geeignet, eine Verdachtsdiagnose zu stellen. Hierzu gehört eine Ganzkörperinspektion des Integumentes sowie der angrenzenden, einsehbaren Schleimhäute, mit Palpation der Lymphabflussgebiete und der regionären Lymphknotenstationen.

Auflichtmikroskopie:

Bei der Differenzialdiagnose von Pigmentläsionen führt die qualifizierte Auflichtmikroskopie zu einer nachweisbaren Verbesserung der diagnostischen Sicherheit (Empfehlungsgrad: A; Evidenzlevel: 1b). 

Die qualifizierte, sequenzielle digitale Auflichtmikroskopie (auch sequenzielle digitale Dermatoskopie) kann die Früherkennung von malignen Melanomen signifikant verbessern (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel 2b).

Primärexzision: 

Bei klinischem Verdacht auf ein malignes Melanom ist dieses umgehend mit kleinem Sicherheitsabstand zu exzidieren, um eine abschließende histologische Untersuchung vornehmen zu können.

Nachexzision:

Bei vorbestehender histologisch gesicherter Diagnose eines malignen Melanoms ist eine radikale Nachexzision des OP-Feldes mit Stadien-abhängigen Sicherheitsabständen zeitnah durchzuführen (s. Tab. Sicherheitsabstand). Von den Leitlinien abweichende  Sicherheitsabstände (z.B. aus anatomischen Gründen) sind mit dem aufgeklärten Patienten (am besten schriftlich) zu vereinbaren.  

Histologie (s.u. Histologie):

Zur exakten Klassifikation des Primärtumors ist die histologische Bestimmung der Tumordicke nach Breslow (s. Breslow-Index) notwendig: Hierbei wird die größte Tiefenausdehnung des Tumors in mm gemessen. Weiterhin ist der Invasionslevel nach Clark sowie eine vorhandene Ulzeration sowie eine erhöhte Mitoserate anzugeben. Tumordickenmessung nach Breslow, Ulzeration und Mitoseindex  kommen die größte prognostische Bedeutung zu (s.Tab. zur  Stadieneinteilung des malignen Melanoms).

Eine histologische 3-D-Diagnostik gewährt eine lückenlose Beurteilung der Exzisionsflächen (s.u. mikroskopisch kontrollierter Chirurgie). Sie ist besonders an speziellen anatomischen Stellen (Gesicht, akrale Lokalisationen)  einzusetzen, wenn anzustrebende Sicherheitsabstände nicht einzuhalten sind (s. hierzu: malignes Melanom, akrolentiginöses.   

Sonographische und szintigraphische Organ- und Lymphknotendiagnostik:

Hochauflösende Sonographie: Die sonographische Vermessung des Primärtumors liefert für das stadiengerechte operative Vorgehen wichtige präoperative Zusatzinformationen. Das Tumorgewebe stellt sich als homogene, echoarme Struktur dar, mit scharfen Grenzen zu den echoreichen Dermisstrukturen. Sehr gute Korrelationen ergeben sich für die sonographisch und histometrisch ermittelten Tumordicken.

Lymphknotensonographie ( 5-10 MHz-Sonographie): Eine sichere Differentialdiagnose von pathologischen Lymphknotenstrukturen ist durch die Sonographie nicht möglich. Folgende sonomorphologische Parameter werden zur Beurteilung herangezogen: Größe, Form, Begrenzung, Echomuster, Perfusionsmuster.

Peritumorale interstitielle Lymphabflussszintigraphie (PIL): Dieses seit vielen Jahren standardisierte Verfahren ist geeignet, die regionären Lymphknotengruppen zu identifizieren. Dies ist insbesondere bei Lokalisation der Melanome am Stamm notwendig, da dort der regionäre Lymphabfluß nicht voraussagbar ist. Die besondere Bedeutung ergibt sich auch bei Melanomen innerhalb der sog. lymphatischen Wasserscheiden, da diese Melanome bidirektional oder multidirektional drainiert werden können. Verfahrenstechnisch kann die PIL zusammen mit der SNLD (Sentinel Lymph Node Dissection) durchgeführt werden.

Sentinel Lymph Node Dissection (SLND): Die Darstellung des Wächter-Lymphknoten ("sentinel node") mittels szintigraphischer und vitalfärberischer Identifikation hat sich als verfeinertes Lymphknotenstaging in allen großen Melanomzentren durchgesetzt. Die SLND wird bei Tumordicken Breslow ≥ 1,0 mm durchgeführt. Bei Tumordicken Breslow < 1,0 mm (0,75-1,0 mm) und dem Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Clark-Level IV/V, Ulzeration des Primärtumors; Mitoserate > 1, ein jüngeres Lebensalter < 40 Jahre) sollte ebenfalls eine SLND durchgeführt werden. Bei Pat. mit Tumordicken > 4,0 mm erweist sich bei der SLND ein positiver Lymphknotenbefall als hoch signifikanter prognostischer Indikator für ein kürzeres rezidivfreies Überlebensintervall.

Der mittels SLND identifizierte, primär drainierende Lymphknoten wird in Schnittserien histologisch und immunhistologisch aufgearbeitet. Die exakten histologischen Parameter zur Erfassung der nodalen Tumorlast bedürfen noch weiterer Validierung.

Der Wert einer molekularbiologischen Aufarbeitung eines Tumor-befallenen Wächterlymphknotens ist noch Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion.

Detektion von Hirnmetastasen: Für diese diagnostische Indikation liegt für das Schädel-MRT die  höchste diagnostische Genauigkeit vor (GCP)

Schnittbildgebung: CT-Diagnostik, ggf. MRT- oder PET-CT-Diagnostik.

 Melanozytärer Naevus, pigmentierte Verruca seborrhoica, pigmentiertes Basalzellkarzinom, thrombosiertes Hämangiom,  Klarzellsarkom, kutanes pigmentiertes Dermatofibrom,  Naevus Spitz,  Naevus bleu,  Verrucae vulgares,  Klarzellakanthom,  ekkrines  Hidrozystom, pigmentiertes spinozelluläres Karzinom,  Angiokeratom,  Kaposi-Sarkom,  Glomustumor,  kutanes Mastozytom,  Neurofibrom, bei Nagelpigmentierung - subunguales Hämatom.

Operativ

Primärtumor (klinisch und/oder histologisch gesichert)

• R0-Resektion der Primärtumorregion (klinisch und histologisch gesichert): unter Berücksichtigung standardisierter Sicherheitsabstände. Zur Tiefe wird die Läsion bis zur Muskelfaszie entfernt. Defektverschluß entweder primär oder mittels Verschiebelappen, Spalt- oder Vollhauttransplantaten.
• Exzision mit 3-D-Histologie:
  • Merke! Im Gegensatz zu dem früher obligat geforderten 5 cm Sicherheitsabstand werden heute eindeutig kleinere Abstände gefordert. (Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie s. Tabelle 8).
  • Bei diffizilen anatomischen Lokalisationen (Gesicht, Handflächen, Fußsohlen) lassen sich die geforderten Sicherheitsabstände nicht immer einhalten (s. u. Lentigo-maligna Melanom; s.u. akrolentiginöses Melanom). Hierbei empfiehlt sich eine 3-D-Histologie mit dem Versuch, den Sicherheitsabstand lymphabstromgerecht zu erreichen (persönliche Erfahrung).
  • Eine Sonderstellung nimmt das operative Vorgehen beim Lentigo maligna-Melanom des Gesichts ein. Hier kann bei hohem Alter, Multimorbidität oder bei problematischer Lokalisation (Augenlider, Nase, Wange) bei Tumoren mit Tumordicke von Breslow > 1,0 mm der empfohlene Sicherheitsabstand (s. Tabelle 8) aus kosmetischen bzw. allgemeinmedizinischen Gründen meist nicht eingehalten werden. Das situative operative Maß wird sich unter Nutzung der 3-D-Histologie auf vertretbare Sicherheitsabstände anpassen können.
• Bei akraler Lokalisation an den Fingern und Zehen sowie entsprechender Tiefeninvasion ist wie bei anderen Melanomtypen eine R0-Resektion der Primärtumorregion anzustreben. Nur bei nicht erreichbarem R0-Status ist eine Amputation der Endphalanx und/oder des Strahls notwendig. Insbesondere bei Melanomen an den Händen sollte die operative Maßnahme durch einen befähigten Arzt für Chirurgie erfolgen, damit alle erhaltenden und rekonstruktiven Therapiemöglichkeiten optional einsetzbar sind.
• Beim Lentigo-maligna-Melanom (s.dort) im Gesichtsbereich älterer Patienten kann eine alleinige Strahlentherapie des Primärtumors in Betracht kommen (s. Tabelle 9).
• Operatives Vorgehen bei R1-oder R2-Situation der Primärtumorregion
  • Bei mikroskopisch oder makroskopisch nachgewiesenem Residualtumor der Primärtumorregion sollte (je nach Lokalisation und Tumortyp) eine R0-Situation angestrebt werden. Wenn diese nicht erreichbar ist, kommen andere Maßnahmen zur lokalen Tumorbeherrschung zum Einsatz  (Radiotherapie, hypertherme Extremitätenperfusion, Kryochirurgie).  

Primärtumor (klinisch und histologisch nicht gesichert):

• Bei Melanom-verdächtigen Läsionen erfolgt eine Exzisionsbiopsie, d.h. eine vollständige Exzision der Läsion mit geringem Sicherheitsabstand. Nach histologischer Beurteilung kann im Falle einer Melanomdiagnose innerhalb von maximal 4 Wochen das letztendliche Therapiemanagement nach den üblichen Richtlinien erfolgen.
• Inzisionsbiopsien werden bei malignen Melanomen nur in Ausnahmen durchgeführt (es gibt allerdings keine gesicherten Nachweise über eine Tumorverschleppung durch Inzisionsbiopsien). Inzisionsbiopsien sind als lege artis zu betrachten, wenn es sich um große Lentigo maligna-Melanome im Gesicht handelt. Hier kann eine diagnostische Inzisionsbiopsie notwendig werden, um das Ausmaß des endgültigen Eingriffes exakter zu umreißen.

Lymphadenektomieverfahren

• Elektive Lymph Node Dissection (ELND): Adjuvantes therapeutisch-diagnostisches Verfahren bei high-risk-Melanom. Die elektive (prophylaktische) Lymphadenektomie wird derzeit auf Grund der mangelnden Datenlage kontrovers diskutiert und wird ohne vorheriges exaktes Lymphknotenstaging (s. Sentinel Lymph Node Dissection = SLND) nicht empfohlen.  
• Therapeutische Lymph Node Dissection (TLND): Hierunter wird die radikale Lymphadenektomie beim Nachweis einer lymphogenen Metastasierung ohne Hinweis auf eine Fernmetastasierung verstanden. Ergebnisse einer größeren Studie an 5547 Patienten ergaben weder für das rezidivfreie Überleben oder für das Gesamtüberleben einen Vorteil für die Gruppe mit einer lokoregionären Lymphknotendissektion im Vergleich zu einer Bebachtungsgruppe (Welch 2016). Sie kann somit nicht mehr empfohlen werden. Ähnliche Bebachtungen wurden bei einer entspr. Studie zum Mammakarzinom gemacht (Giuliano 2010). 
• Therapeutische Lymph Node Dissection bei Mikrometastasen im Sentinel Lymphknoten: Die komplettierende Lymphknotendissektion sollte dem Patienten angeboten werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel 2b). Wichtig ist die Darlegung von Vor- und Nachteilen des Verfahrens (z.b. Sensibilitätsstörungen der Extremität, Lymphödem). Größere kontrollierte Studien müssen einen Überlebensvorteil dieses therapeutischen Verfahrens darlegen.

Melanommetastasen

• Melanommetastasen, regionär: Lokalrezidiv, bei Satelliten- und in-transit-Metastase, isoliert. Hierbei ist die erneute Exzision mit weitem Sicherheitsabstand notwendig, bei Einzelläsionen ist ein Sicherheitsabstand bis zu 2 cm anzustreben.
• Satelliten- oder In-Transit-Metastasen, multipel: Exzision mit knappem Sicherheitsabstand. Falls technisch nicht möglich (Anzahl): Destruktion der Läsionen mittels Laser- oder Kauterchirurgie. Alternativ bei disseminierten Satelliten- oder in-transit-Metastasen einer Extremität: Isolierte → hypertherme Extremitätenperfusion
• Klinisch nachweisbare Lymphknotenmetastase, regionär: Radikale Lymphadenektomie, bei nicht kurativer Resektion Strahlentherapie oder (Immun-) Chemotherapie (s. Abschnitt Fernmetastasen)
• Melanommetastase, Fernmetastase, kutan: Kutane/subkutane Metastasen: Exzision mit knappem Sicherheitsabstand, alternativ bei Inoperabilität: Hypertherme Extremitätenperfusion bei Lokalisation an Armen und Beinen; → Strahlentherapie, → Zytokine intraläsional.
• Melanommetastase, Lymphknotenmetastase überregionär: Radikale Lymphadenektomie, bei nicht kurativer Resektion Strahlentherapie oder (Immun-) Chemotherapie.
• Melanommetastase, viszerale Metastase(n), isoliert oder limitiert: Operation sinnvoll, wenn singuläre oder wenige Metastasen vorliegen, ein vertretbares Operationsrisiko besteht (Verlaufsbeobachtung von ca. 4 Wochen, um weiteren Progress vor OP auszuschließen; besonders bei pulmonalen und cerebralen Filiae) und eine R0-Resektion möglich erscheint. Ggf. Nachbestrahlung.
• Melanommetastasen, viszerale Metastasierung, disseminiert: Operation nicht sinnvoll. Individuelles Vorgehen ist durch eine Tumorkonferenz festzulegen.

Primärtumor (s.a. Therapie) bei R1-Resektion:

Verbesserte Erfolge bei der Bestrahlung werden durch höher fraktionierte Einzeldosen (ED) erzielt, wenigstens 5 Gy sollten als ED gegeben werden (z.B. 3mal 9 Gy oder 8mal 5 Gy, Applikation 2mal/Woche) im Vergleich zur konventionellen Radiotherapie mit 2 Gy ED.

Adjuvante Strahlentherapie nach Lymphadenektomie (Erfolg nicht belegt)

Die S3 Leitlinie 2013 empfiehlt zur Verbesserung der Tumorkontrolle im Bereich der Lymphknotenstation unter folgenden Bedingungen eine postoperative Strahlentherapie:

• 3 befallene Lymphknoten
• Kapseldurchbruch
• Lymphknotenmetastase > 3cm
• Adjuvante Strahlentherapie nach Lymphknotenrezidiv

Dieses Vorgehen wird empfohlen (GCP)

Loko-regionäre lymphogene Metastasierung - Inoperabilität :

• Adjuvante Radiotherapie bei Inoperabilität ist zu empfehlen. Mit ED von 5x 1,8-2,5 Gy/Woche sind 50-60 Gy Gesamtdosis anzustreben.

Strahlentherapie bei Organmetastasen:

Palliativer Einsatz bei Hirnmetastasen (bei solitären Metastasen auch einzeitige stereotaktische Konvergenzbestrahlung) und Skelettmetastasen (Schmerzen, drohende Osteolyse, Frakturgefahr). Die Dosierung der Palliativbestrahlung erfolgt analog den adjuvanten Vorgaben, lediglich bei ZNS-Metastasen wird mit ED von 3,0 Gy bis GD 30,0 Gy bestrahlt.

Hyperthermie/Radiotherapie: Die Kombination von Hyperthermie und Strahlentherapie scheint eine mögliche Therapieoption darzustellen; derzeit liegen hierzu jedoch keine ausreichenden validen Daten vor.

Adjuvante Therapiemodalitäten

• Adjuvante Immuntherapie: Patienten im Tumorstadium III A-D (AJCC 2017) soll eine adjuvante Therapie mit einem anti-PD1-Antikörper (Nivolumab, Pembrolizumab) angeboten werden.
• Adjuvante zielgerichtete Therapie ("Targeted-Therapie"): Patienten im Tumorstadium III A-D (AJCC 2017) mit einer BRAF V600E oder V600K Mutation soll eine adjuvante Therapie mit einem BRAF‐ und MEK-Inhibitor angeboten werden.
• Adjuvante Chemotherapie: Dacarbazin soll  in der adjuvanten Therapie des Melanoms nicht eingesetzt werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1a).
• Andere adjuvante Verfahren: Vakzinetherapie, Extremitätenperfusion, Immunstimulation (Levamisole und BCG), Misteltherapie sollen in der adjuvanten Therapie des Melanoms nicht eingesetzt werden   (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1a/1b). 
• Adjuvante Immuntherapie mit Interferonen: R0-reseziertes malignes Melanom
  • Adjuvante Immuntherapie: Interferone und Kombinationen: Interferone werden seit mehr als 2 Jahrzehnten in der systemischen Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms eingesetzt. In mehreren Studien konnten mittels rekombinantem α-Interferon antitumorale Effekte nachgewiesen werden. Diese Therapie soll für das klinische Stadium (AJCC 2009) II B/C und III A-C angeboten werden.
    • Malignes Melanom (Stadium II A : Im Stadium II liegen 2 große nationale Studien mit Interferon-α-2a vor (Grob und Pehamberger). Grob konnte einen Überlebensvorteil bei Patienten mit Tumoren > 1,5 mm zeigen (Dosierung: 3mal 3 Mio IE s.c. pro Woche über 18 Monate). Pehamberger bestätigte dieses Ergebnis mit einem gering abgewandelten Protokoll (Dosierung: 3 Mio IE s.c. täglich über 3 Wochen, anschließend 3mal 3 Mio IE s.c. pro Woche über 12 Monate). Diese Therapie ist für das klinische Stadium II zugelassen.
• Malignes Melanom (Stadium IIb, IIIb, pT4 (Breslow > 4,0 mm), sowie jedes pT; N1,2, M0:
  • Interferon alpha: Es liegen valide Ergebnisse adjuvanter Studien mit Interferon α vor (s.a. Tabelle 10). Mit einer hohen Dosierung von α-IFN (20 Mio IE/m2KO/Tag) gelang es Kirkwood erstmals bei Patienten nach Exzision eines Melanoms > 4 mm und/oder nach Entfernung regionaler Lymphknotenmetastasen, signifikant sowohl eine Verlängerung der erkrankungsfreien Zeit als auch des Gesamtüberlebens zu erzielen (Kirkwood 1996). Diese Therapie ist zugelassen. Sie gehört in die Hand des erfahrenen dermatologischen Onkologen.
  • Hochdosistherapie, sequenziell: Die Ergebnisse einer sequenziellen Hochdosistherapie  (3-4 mal eine 4-wöchige Hochdosistherapie im Abstand von 4 Monaten [20 Mio IE/m2 KO/Tag i.v.]) im Vergleich zu der konventionellen Hochdosistherapie liegen bisher noch nicht abschließend vor. Zwischenergebnisse deuten auf eine bessere Verträglichkeit der sequenziellen Therapieform bei gleichartigen Terapieresultaten hin.
  • Pegylierte Interferone müssen nur 1mal/Woche (6 bzw. 3 µg/kg KG/Woche) gegeben werden. Hierdurch ist eine Verbesserung der Lebensqualität gegeben. Sie verlängern das rezidivfreie Überleben im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe (Evidenzlevel 2b).

 

Therapiemodalitäten bei Fernmetastasen (Stadium IV)

• Metastasiertes Melanom (wenige Fernmetastasen):
  • Interdisziplinäre Entscheidung zur Frage der Operabilität. Eine Resektion sollte durchgeführt werden, wenn eine R0-Situation als technisch möglich erscheint und
    • kein akzeptables funktionelles Defizit zu erwarten ist
    • positive prädiktive Faktoren für das lokale Vorgehen vorliegen (lange Dauer der metastasenfreien Intervalle, geringe Metastasenzahl)
    • keine günstigeren Alternativen vorhanden sind.    
• Metastasiertes Melanom (multiple oder nicht operable Fernmetastasen):
  • Chemotherapie und Chemoimmuntherapie. Prinzipielle Indikationen zur systemischen Chemotherapie/Chemoimmuntherapie sind inoperable Rezidivtumore, inoperable regionäre Metastasen sowie Fernmetastasen (Stadium IV). Hierbei sind der palliative Ansatz und der Faktor Lebensqualität kritisch zu würdigen. Im Stadium IV wird ein limitiertes von einem ausgedehnten Metastasierungsmuster unterschieden. Patienten mit limitiertem Metastasierungsmuster mit Metastasen in Haut, Weichteilen, Lymphknoten oder Lunge zeigen höhere Ansprechraten und bessere Verlaufsprognosen. Patienten mit  ausgedehntem Metastasierungsmuster mit Metastasen in Leber, Gehirn oder generalisierter viszeraler Metastasierung haben schlechtere Prognosen.
  • Zahlreiche Therapiemodalitäten werden untersucht: aktive Immuntherapie mit Tumorvakzinen, adaptive Immuntherapie mit LAK-Zellen und tumorinfiltrierenden Lymphozyten, Gentherapie und andere. Die große Auswahl unterschiedlicher Therapeutika zeigt, dass bislang keines der derzeitigen Behandlungsschemata bei der Mehrzahl der Patienten überzeugende Wirkungen zeigt.
  • Chemotherapie beim metastasierenden Melanom: Eingesetzt werden insbes. folgende Zytostatika:  Dacarbazin, Nitrosurea-Derivate (Fotemustin ist liquorgängig), Vinca-Alkaloide ( Vinblastin, Vincristin), Cisplatin sowie Taxane (Paclitaxel). Die einzige aktuelle Neuentwicklung bei Chemotherapeutika ist die liposomale Verkapselung von Paclitaxel (zugelassen als Abraxane). Dacarbazin: Als Standardtherapeutikum gilt nach wie vor Dacarbazin (Deltimedac) mit einer Ansprechrate von 5,3-23% (je nach Dosierung). Nachteilig ist, dass Dacarbazin nicht liquorgängig ist. Fotemustin (Muphoran - für das metastasierte maligne Melanom zugelassen): Ein Ansprechen von Hirnmetastasen wurde unter → Fotemustin (Muphoran) beobachtet. Temozolomid (Temodal): Alkylans mit vergleichbarer Ansprechrate wie Dacarbazin, jedoch geringerer Toxizität als Fotemustin. Mit Temozolomid steht ein liquorgängiges Monochemotherapeutikum zur Auswahl, das aufgrund hervorragender Bioverfügbarkeit oral verabreicht werden kann. Die Ansprechraten sind mit denen bei Dacarbazin vergleichbar. Kutane, subkutane, noduläre und pulmonale Metastasen sprechen besser an als Metastasen in anderen Organen. Komplette Responder in 2-5%, mediane Dauer der Response 5-7 Monate.
  • Biochemotherapeutika: Zwar konnte der Einsatz von derzeitigen Behandlungsschemata mit Biochemotherapeutika oder Polychemotherapeutika in einigen Protokollen ein verlängertes rezidivfreies Intervall und/oder erhöhte Ansprechraten (zum Preis der deutlich erhöhten Toxizität) gegenüber einer Monochemotherapie mit Dacarbazin zeigen, jedoch ist bislang in keiner dieser Studien eine signifikant verlängerte Überlebensrate belegt worden. Angesichts der geringen Therapieerfolge (ein Langzeitüberleben oder auch eine Heilung scheint bei etwa 10% aller fernmetastasierten Melanompatienten möglich) muss die Lebensqualität und die sehr limitierte Lebensdauer der Patienten bei Therapieeinsätzen besonders berücksichtigt werden. Daher sollten Patienten mit metastasiertem malignem Melanom außerhalb von Studien nach der derzeitigen Datenlage nur mit monotherapeutischen Ansätzen (z.B. Dacarbazin/Temozolomid) therapiert werden; ggf. in Kombination mit alfa-Interferon. Biochemotherapeutika oder Polychemotherapeutika sollten nur in kontrollierten Studien durch spezialisierte onkologisch-dermatologische Zentren zum Einsatz kommen.
• Alternativ: "Targeted" Therapieansätze:
  • Imatinib (Einsatz bei  C -Kit-mutierten malignen Melanomen): Beim mukosalen malignen Melanom (s.u. Melanom, malignes, Schleimhautmelanom) und dem akrolentiginösen malignen Melanom  werden bis zu etwa 15% C-Kit Mutationen nachgewiesen. Etliche Fallberichte liegen inzwischen vor, die belegen, dass bei C-Kit-Mutanten mittels C-Kit-Blockern (Imatinib -zugelassen als Glivec-, Sunitinib, Dastinib) ausgesprochen erfolgreiche Behandlungsergebnisse erzielt werden können. Liegt eine aktivierende c-Kit-Mutation vor, so besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit eines therapeutischen Ansprechens. Mehrere Studien mit versch. Tyrosinkinase-Inhibitoren werden für dieses relativ schmale Patientensegment mit Hochrisiko-Melanomen initiiert.
  • B-Raf-Inhibitoren (s.u. B-RAF u.  Raf-Kinasen: Mit Inhibitoren von mutagenem B-Raf (z.B. Vemurafenib) konnten in Einzelfällen spektakuläre Studienergebnisse erzielt werden. → Vemurafenib ist ein selektiver Inhibitor von mutagenem B-Raf, das bei etwa 60%  aller Primärtumoren eines Melanoms und Metastasen gefunden wird (Melanome in Sonnenlicht-exponierter Lokalisation). In Studien zeigten 70% der behandelten Patienten (V600E-Mutation des B-Raf-Gens) partielle oder komplette Remissionen. Vemurafenib ist inzwischen als Zelboraf zugelassen und steht bei entsprechend mutierten Melanomen zur Verfügung.

  • Dabrafenib (oraler BRAF-Inhibitor):  Dabrafenib wurde von der Europäischen Kommission im August 2013 EU-weit zugelassen. In der zulassungsrelevanten Phase III-Studie (BREAK-3) war die Monotherapie mit dem oralen BRAF-Inhibitor Dabrafenib bei fernmetastasierten Melanompatienten (n=187) im Vergleich zur Monochemotherapie mit DTIC mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens assoziiert (6,9 Monate vs. 2,7 Monate).

  • Kombinationstherapie (Dabrafenib+Trametinib): durch den kombinierten Einsatz des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitors Trametinib (COMB-d/COMB-v - Studien) konnte ein klarer Überlebensvorteil (Gesamt- und progressionsfreie Überleben) nachgewiesen werden (Nebenwirkungen: Fieber, Schüttelfrost, Fatique, Hautausschlag, Überlkeit, Kopfschmerzen, Arthralgien, Diarrhoe).

  • CTLA-4-Antikörper (s.a. CD152): Der Einsatz von CTLA-4-Antikörpern (Antikörper gegen das zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 =  Ipilimumab - zugelassen als Yervoy®-, Tremelimumab®) wurde in mehreren größeren Studien (Phase II) beim metastasierten malignen Melanom überprüft. Bisherige Studienergebnisse wiesen bei chemotherapeutisch vorbehandelten Pat. einen Überlebensvorteil im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung auf. Die Ansprechraten lagen zwischen 7-15%. Teilweise schwer verlaufende immunvermittelte, substanzspezifische Nebenwirkungen (Diarrhoen mit Colitis, inflammatorische Hepatotoxizität, Hypophysitis, Uveitis, Episkleritis u.a.) werden Dosis-abhängig beobachtet und limitieren ihren Einsatz.
  • PD-1-Antikörper (Nivolumab s.u.  Anti-PD-1 Antikörper)  blockieren die Interaktion zwischen dem programmierten Zelltod   und seinem Liganden PDL1. Der programmierte Tod (PD-1) ist ein wichtiges Rezeptorprotein das  von aktivierten T-Zellen exprimiert wird. Diese PD-1-Liganden  (PD-L1 und PD-L2) werden von Tumorzellen selbst wie auch von Zellen des Tumorstroma  gebildet. Hemmt man die Interaktionen zwischen PD-1 und seinen Liganden, so wird ihr immunsuppressive Effekt abgeschwächt. Die T-Zell-Antwort (z.B. gegen das Tumorgewebe) wird verstärkt, eine immmunsuppressive Antwort supprimiert. Nivolumab ist als Opdivo® beim metastasierten malignen Melanom zugelassen. Der Effektvon Nivolumab  kann  durch eine Kombinationtheapie mit Ipilimumab gesteigert werden (Ergebnisse der Checkmate-067-Studie).  
  • Kombinationstherapie (Ipilimumab/Nivolumab): Für Melanom im Stadium IV konnte in einer großen dreiarmigen Phase-r-Studie an nict vorbehandelten Patienten ein deutlicher Vorteil in der medianen progressionsfreien Überlebebnszeit (PFS) festgestellt werden (PFS Ipilimumab-Gruppe: 2,9 Monate; PFS Nivolumab-Gruppe: 6,9 Monate, PFS Kombinationsgruppe: 11,5 Monate)   
• Weitere monotherapeutische und Kombinationstherapien:
  • Die Therapieansätze mit  Sorafenib, Carboplatin, Paclitaxel, Dacarbazin mit und ohne Oblimersen, Temozolomid, Elesclomol, Bcl 2 Antisense Oligonukleotide (s.u. Oblimersen) sowie Hemmer der Tumorangiogenese (E7080 = potenter Hemmer von VEGFR1/2 und VEGFR3) werden derzeit in verschiedenen Studienprotokollen überprüft.
• Experimentell:
  • Rituximab: In einer kleineren Studie wurde der CD20-Antikörper  Rituximab (MabThera - bei Pat. mit fortgeschrittenem malignen Melanom mit gutem Erfolg überprüft. Die Ergebnisse sollten in einer größeren multizentrischen Studie überprüft werden.
  • Pembrolizumab: Zu erwarten sind Erfolge durch den monoklonalen "Check-Point-Blocker", einem Antikörper gegen PD-1. Eine FDA-Zulassung liegt für Patienten mit metastasiertem Melanom nach Vorbehandlung mit Ipilimumab und einem BRAF-Inhibitor vor.      
  • Immunisierungstherapien mit dem MAGE-A3 Protein (ASCI) sind beim metastasierten Melanom bisher noch nicht zugelassen. 
  • T-VEC (Talimogene Iaherparepvec): Hierbei handelt es sich um ein genetisch verändertes Herpes-simplex-Virus (HSV-1), das intraläsional im Metastasen injiziert wird. Nach intraläsionaler Applikation befällt das Virus

    Tumorzellen, veranlasst die Bildung des Granulozyten-Monozyten-Koloniestimulierende Faktors (GM-CSF), ein immunstimulierendes Protein, und lysiert diese. Die freigesetzten Tumorantigene zusammen mit GM-CSF führen letztendlich zu einer tumorspezifischen Immunantwort. Die Therapie kann als Alternative in der Behandlung des lokal metastasierten Melanoms angesehen werden (Kleemann J 2017).       

  • Hyperthermie: Die eingeschränkten Erfolge der konventionellen Therapien des metastasierten Melanoms führten zur Untersuchung zunehmend komplementärer Behandlungsmöglichkeiten. Bei inoperablen Melanommetastasen ist ein lokales Ansprechen mit Oberflächenhyperthermie und tiefer regionärer Hyperthermie mit oder ohne Kombination von Strahlentherapie und/oder Chemotherapie publiziert. Die Hyperthermie ist eine nebenwirkungsarme Behandlungsform von malignen Neoplasien. Das betroffene Areal wird von außen durch einen Applikator mit Ultraschall (Radio- oder Mikrowellen) erwärmt. Werden größere Körperregionen behandelt, geschieht dies häufig mit einem Ringapplikator. Zytotoxische Eigenschaften der Chemotherapie und Strahlentherapie werden durch kontrollierte Überwärmungen additiv und teils supraadditiv verstärkt.
• Metastasiertes Melanom (lokoregionäre Metastasen):
  • Patienten mit Satelliten- oder intransit-Metastasen sollten wenn möglich in klinische Studien eingebracht werden.
  • Intratumorale Elektrochemotherapie: Zum Einsatz kommen lokale Verfahren wie: intratumorale Elektrochemotherapie mit Bleomycin oder Cisplatin, intratumorale Injektion mit Il-2.
  • Hypertherme Extremitätenperfusion: Bei Patienten mit rasch wachsenden multiplen Haut- und subkutanen Metastasen, die auf eine Extremität beschränkt sind, kann eine hypertherme Extremitätenperfusion durchgeführt werden (sorgfältiges Abwägen der Vor-und Nachteile).
• Supportive Therapien: s.u. Zytostatika, supportive Therapie; s.u.  Common toxicity criteria.  

s.o. unter Diagnose, s.Tabelle.

Radikale Exzision des Tumors mit den angeführten Sicherheitsabständen zum Tumorrand (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1a). Die Exzision des Tumors sollte bis zur Faszie erfolgen (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel 2b) .

Amputationen bei subungualem oder akrolentiginösem malignem Melanom sollten nur bei fortgeschrittener Klinik mit Knochen oder Gelenkbefall erfolgen.

Experimentell:

• Elektrochemotherapie (ausschließlich in der Palliativtherapie): Alternatives, nicht-thermisches Tumorablationsverfahren. Die Elektrochemotherapie ist der palliativen Therapie vorbehalten, insbes. bei nicht operablen, blutenden und stark schmerzenden Metastasen, inoperablen Rezidivtumoren, inoperablen regionären Metastasen oder wenn Tumoren/Metastasen keiner anderen Therapieoption mehr zugänglich sind!

• Als wichtigster Prognosefaktor beim malignen Melanom gelten das Tumorvolumen und die Tumorausbreitung. Hierzu gehören das Volumen des Primärtumors und ggf. der Metastasen. Im klinischen Stadium I und II kann die Prognose als günstig gesehen werden. Eine Metastasierung bedingt eine ungünstige Prognose. Bemerkenswert läßt sich in den letzten Jahren eine Tendenz zu dünnen Melanomen feststellen.
• Die wichtigsten prognostischen Faktoren beim nicht-metastasierten malignen Melanom sind:
  • Vertikale Tumordicken nach Breslow (Breslow-Index)
  • Vorhandensein einer (klinisch und/oder histologisch erkennbaren) Ulzeration
  • Tumormitoserate
  • Geschlecht (für Männer signifikant schlechter)
  • Tumorlokalisation (ungünstige Prognose für Kapillitium, Hals, oberer Rumpf, Oberarme, Akren)
  • Invasionslevel nach Clark wird nicht weiter als prognostischer Faktor empfohlen
  • Status des Sentinel-Lymphknotens auf der Basis immunhistologischer Nachweismethoden (HMB-45, Melan-A, MART-1).
• Die in einem schwedischen Kollektiv (n=1437) ermittelten Rezidivquoten lagen im klinischen Stadium I bei 12,5%, im klinischen Stadium II bei 18,8% (Lyth J et al. 2017). Im Durchschnitt dauert es 1,3 Jahre (0,1-10,7 Jahre) bis zum Auftreten eines Rezidivs.  
• Bei Lymphknotenbefall sind Mikrometastasierung und Makrometastasierung prognostisch bedeutsam. Die Prognose verschlechtert sich dramatisch bei Auftreten von Metastasen. Patienten mit Makrometastasen (> 2 mm) haben eine signifikant verkürzte Überlebenszeit. Selbst eine "In-Transit- Metastasierung" reduziert die 10 Jahresüberlebensrate auf 28%. Eine Fernmetastasierung überleben nur 3% zehn Jahre lang. Die mittlere Überlebenszeit beträgt bei diesen Pat. ohne Therapie nur etwa 4-6 Monate. Neuere Erkenntnisse haben gezeigt, dass neben der Tumordicke auch junges Alter, erhöhte Mitoserate (besonders bei jungen Patienten), angiolymphatische Invasion und die Lokalisation des Primärtumors am Rumpf oder an den unteren Extremitäten die Wahrscheinlichkeit eines positiven Sentinel-Lymphknotens erhöhen.
• Regressionsphänomene: Die Regressionsrate wird in der Literatur mit 10-35% angegeben. Ansichten über die prognostische Bedeutung regressiver Veränderungen beim malignen Melanom sind kontrovers. In der Literatur dokumentierte Auffassungen und die eigene Erfahrung, dass ausgedehnte Regressionszeichen mit einer schlechten Prognose korrelieren, stehen statistischen Ergebnissen konträr gegenüber. Durch die zunehmende Sensibilisierung der Bevölkerung bzgl. der Risikofaktoren zur Entstehung des malignen Melanoms ist die Inzidenz von dünnen (< 1 mm) Tumoren weltweit gestiegen. In Europa verringerte sich die durchschnittliche Tumordicke von 1,8 mm (1976) auf 0,5 mm (2000). Gleichzeitig stieg prozentual der Anteil dünner Tumoren von 39% (1976) auf 65,5% (2000). Darauf basierend sollte die Relevanz der prognostischen Faktoren auf diese Subpopulation genau evaluiert werden. Nach gängiger Auffassung korrelieren sogenannte frühe Regressionszeichen (histologisch durch frühe lymphozytäre Infiltration gekennzeichnet) nicht mit einer schlechteren Prognose.
• Ein positiver Sentinel-Lymphknoten-Status ( SLND) erwies sich (unabhängig von der Tumordicke) in multivariablen Analysen als belastbarer Prognosefaktor (Todesrate nach 42 Monaten 8% bei neg. SLNA vs. 44% bei pos. SLND).
• Der Einfluss einer Schwangerschaft auf die Prognose von Frauen mit Melanomen konnte in 10 Fall-Kontroll-Studien eindeutig verneint werden. In mehreren großen Studien konnte kein Unterschied hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit bzw. der erkrankungsfreien Überlebenszeit bei adäquater Therapie nachgewiesen werden. Es besteht keine Notwendigkeit, eine Schwangerschaft bei Frauen mit einer vorausgegangenen Melanomerkrankung abzulehnen. Frauen in einem späteren Stadium der Melanomerkrankung sollten über das erhöhte Risiko aufgeklärt werden, dass ihr Kind ggf. mutterlos aufwächst.
• Die Metallothionein-Überexpression im Primärtumor scheint einen prognostischen Faktor für Progression und Überleben von Melanom-Patienten darzustellen.

Mit konsequenter Öffentlichkeitsarbeit kann die Prognose des malignen Melanoms deutlich verbessert werden. So ist die Melanom-Inzidenz in Australien deutlich höher als in UK, die Mortalität infolge der früheren Diagnosestellung jedoch deutlich geringer.

Misteltherapie (z.B. Iscador M): In Deutschland sehr beliebte Zusatztherapie bei malignen Melanomen in unterschiedlichen Erkrankungsstadien. Belastbare Studienergebnisse sind rar. Die Ergebnisse einer größeren Multicenter-Studie (204 Patienten) zeigte bzgl. des Rezidiv-freien Intervalls wie auch hinsichtlich der Gesamtüberlebensdauer keine signifikanten Differenzen der mit Iscador M behandelten Gruppe gegenüber Placebo.

Subtypen des malignen Melanoms

 

 

Sicherheitsabstände OP

 

 

Wächter-Lymphknoten-Biopsie (WLKB); Sentinel-Lymphnode-Biopsie (SLNB)

 

 

Bestrahlung

 

 

 

 

 

 

Therapie des metastasierenden malignen Melanoms (Auszüge aus der Leitlinie der ADO, 2005)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

• Diagnosesicherung durch Exzisionsbiopsie (in sano)

• Exakte Diagnosestellung (TNM, AJCC, 2009)

• Definitive operative Versorgung mit 1 und 2 cm Sicherheitsabstand

• Wächterlymphknotenbiopsie bei MM ≥ 1,0 mm Tumordicke

• Umfassende Aufklärung (Risiken, Nachsorge, Arztbrief)

• Adjuvante Therapie mit IFN alfa bei MM ≥ 1,5 mm Tumordicke

• Exaktes Nachsorgeschema

• Bei disseminierter Metastasierung: Monotherapie (± IFN alfa), keine Poly- oder Biochemotherapie; Einbringung in laufende Studien

 

 

 

 

 

 

 

 

• Derzeit ist ein Nachbeobachtungszeitraum von 10 Jahren üblich (s. Tabelle Nachsorge-Schema); 90% der Metastasen treten in den ersten 5 postoperativen Jahren auf.
• Empfehlenswert ist eine lebenslange Kontrolle. In den ersten 5 Jahren 1/4 bis 1/2 jährliche Untersuchungsintervalle, danach 1/2 jährlich.
• Bei Patienten mit einem Melanoma in situ ist eine jährliche auflichtmikroskopisch kontrollierte Nachuntersuchung ausreichend. Cave! Erhöhtes Risiko für Zweitmelanom!
• Ganzkörperuntersuchung mit Inspektion und Palpation der Exzisionsstelle und Umgebung und peripherer Lymphknotenstatus sind notwendig bei jeder Kontrolluntersuchung.
• Auch die psychosoziale Betreuung sollte nicht vernachlässigt werden.
• Die aktuelle Leitlinie empfiehlt, jeden Melanom-Patienten auf die Möglichkeit einer Rehabilitations-Maßnahme (Allgemeines Heilverfahren ggf. Anschlußheilrehabilitationsmaßnahme (AR; früher: AHB)) gemäß § 15 bzw. § 31 SGB VI hinzuweisen.
• Merke! Etwa 60% der malignen Melanome werden vom Pat. selbst und etwa 10% vom Partner entdeckt. Rezidive werden in der Mehrzahl vom Erkrankten selbst oder einem Angehörigen (> 70%) und nur zu etwa 25 % durch die Routine-Nachsorge entdeckt!
• Je nach Metastasierungsrisiko (ab 1,0 mm Tumordicke) im Stadium I u. II AJCC 2009: Labor (ggf. mit S100; LDH und MIA i.S.), apparative Diagnostik 2mal/Jahr (Sonographie der peripheren Lymphknotenstationen).
• Ab Stadium III AJCC 2009 engmaschigere Kontrollen und zusätzliche Diagnostik alle 6 Monate (Röntgen-Thorax, Abd.-Sonographie, ggf. CT, bzw. MRT oder PET-CT bei entsprechender klinischer Fragestellung).

• Zu den Besonderheiten des malignen Melanoms bei Kindern und Jugendlichen s. u. Melanom, malignes, juveniles.
• Zur Früherkennung von Rezidiven kommt der Anamnese und der klinischen Untersuchung die größte Bedeutung zu. Insbesondere bei dünnen Melanomen (< 1,0 mm) sind apparative Diagnostiken zu vernachlässigen. Hierbei Gefahr falsch positiver Ergebnisse mit konsekutiver kostenintensiver Ausbreitungsdiagnostik. Eine relativ neue Option in der Behandlung von Hautmetastasen ist der topische Einsatz von Immunmodulatoren.
• Imiquimod: (3mal/Woche okklusiv über Nacht und 2mal/Tag 6-8 Std. okklusiv) soll in Fallbeispielen zu einer kompletten Remission von Metastasen geführt haben. Allerdings scheint die Anzahl der Therapieversager signifikant zu sein. Ebenso wurde die Entwicklung von Lentigo-maligna-Melanomen bei der Behandlung der Lentigo maligna mit Imiquimod beobachtet.
• Bei einem Teil der malignen Melanome wird in vitro wie auch in vivo ein Verlust der MTAP-Expression (Methylthioadenosin-Phosphorylase) nachgewiesen. Dieser Verlust scheint mit einem schlechteren Ansprechen auf eine Interferontherapie zu korrelieren.
• Weitere mögliche Therapieansätze im Stadium IIIB/IV stellen Multipeptid-Vakzine (Melan-A, gp 100, Tyrosinase) dar, die allerdings in größeren Studienansätzen verifiziert werden müssen.

S.a. Newsletter: Wer-denkt-schon-beim-Melanom-an-Nachtblindheit

1. Arens A et al. (2003) Sentinel lymph node dissection in patients with malignant melanoma. Diagnostic and therapeutic standards. Chirurg 74: 665-670
2. AWMF(2013) Leitlinienprogramm; S3-Leitlinie "Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. www.derma.de.
3. Blum A et al. (2003) Correlation between dermoscopy and histopathology in pigmented and non-pigmented skin tumours. Hautarzt 54: 279-291
4. Boasberg P (2006) Enhanced survival associated with vitiligo expression during maintenance biotherapy for metastatic melanoma. J Invest Dermatol 126: 2658-2663
5. Burgard B et al. (2018) Solarium Use and Risk for Malignant Melanoma: Meta-analysis and Evidence-based
   Medicine Systematic Review. Anticancer Res 38:1187-1199.
6. Cornett WR et al. (2006) Randomized multicenter trial for hyperthermia isolated limb perfusion with melphalan alone compared with melphalan plus tumor necrosis factor: American college of surgeons oncology group trial z0020. J Clin Oncol 24: 4196-4201
7. Diepgen TL (2002) Cutaneous malignant melanoma, sun exposure, and sunscreen use: epidemiological evidence. Br J Dermatol 146 Suppl 61: 24-30

8. Drucker AM et al. (2021): Association between antihypertensive medications and risk of skin cancer in people older than 65 years: a population-based study. CMAJ 193:E508-E516.

9. Egbert et al. (2006) Diagnostische und therapeutische Maßnahmen in der Behandlung des malignen Melanoms während der Schwangerschaft: Risiko für den Fetus? Fallbericht und Literatur-Überblick. J Dtsch Dermatol Ges 4: 717-720
10. Eigentler TK et al. (2003) Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 4: 748-759
11. Erfurt-Berge C et al. (2010) Melanom und Schwangerschaft. Hautarzt 61: 1040-1045
12. Firoz EF et al. (2009) Association of MDM2 SNP309, age of onset, and gender in cutaneous melanoma. Clin Cancer Res 15: 2573-2580
13. Frangos JE et al.(2011) Increased diagnosis of thin superficial spreading melanomas: A 20-year study. J Am Acad Dermatol 67:387-394
14. Giuliano AE et al.(2010) Long-term follow-up confirms the oncologic safety of sentinel node biopsy without
    axillary dissection in node-negative breast cancer patients. Ann Surg 251:601-603.
15. Gutzmer R et al. (2008) Sentinel lymph node status is the most important prognostic factor for thick (> or = 4 mm) melanomas. J Dtsch Dermatol Ges 6: 198-203
16. Jafarian F et al. (2005) Malignant melanoma in childhood and adolescence: report of 13 cases. J Am Acad Dermatol 53: 816-822
17. Kleemann J (2017) Onkolytische Virustherpie-Talimogene Iaherparepvec: Ein zusätzliches Werkzeug in der  modernen Therapie des malignen Melanoms. Akt Dermatol 43: 465-466 
18. Leiter U et al. (2016) Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:757-767.
19. Liu R et al. (2011) Meta-analysis of the relationship between Parkinson disease and melanoma. Neurology 76: 2002-2009
20. Lyth J et al. (2017) Prognostic risk factors of first recurrence in patients with primary stages I-II
    cutaneous malignant melanoma - from the population-based Swedish melanoma register. J Eur Acad Dermatol Venereol 31:1468-1474. 
21. Munz DL, Altmeyer P (1985) Erfahrungen mit der präoperativen peritumoral - interstitiellen Lymphknotenszintigraphie (PIL) beim malignen Melanom bei 300 Patienten. In: Dermatologie und Nuklearmedizin. Holzmann H, Altmeyer P, Hör G, Hahn K (eds) Springer Verlag, Berlin Heidelberg New York, S. 148-160
22. Nagore E et al. (2006) Clinicopathological analysis of 1571 cutaneous malignant melanomas in valencia, spain: factors related to tumor thickness. Acta Derm Venereol 86: 50-56

23. Nieuwenburg SA et al. (2020) Cumulative risk of skin cancer in patients with Li-Fraumeni syndrome. Fam Cancer 19:347-351.

24. Paek SC et al. (2006) The impact of factors beyond Breslow depth on predicting sentinel lymph node positivity in melanoma. Cancer 109: 100-108
25. Randi G et al. (2006) Number of nevi at a specific anatomical site and its relation to cutaneous malignant melanoma. J Invest Dermatol 126: 2106-2110
26. Verma S et al. (2006) Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer 106: 1431-1442
27. Vuong K et al.(2016) Development and External Validation of a Melanoma Risk Prediction Model Based on 
    Self-assessed Risk Factors. JAMA Dermatol 152:889-896.
28. Walters RF et al.(2007) Consumption of the epidermis: a criterion in the differential diagnosis of melanoma and dysplastic nevi that is associated with increasing breslow depth and ulceration. Am J Dermatopathol 29: 527-533
29. Welsch K et al. (2016) Lymphknotendissektion bei Tumornachweis im Sentinellymphknoten beim malignen Melanom Hautarzt 67: 848-849
30. Woodrow SL et al. (2003) Malignant melanoma occurring at the periphery of a giant congenital naevus previously treated with laser therapy. Br J Dermatol 149: 886-888