Tofacitinib

Wirkstoff aus der Gruppe der Januskinase-Inhibitoren (JAK-Hemmer) mit immunmodulierenden Eigenschaften mit der Summenformel: C16H20N6O.  Tofacitinib ist ein Pyrrolopyrimidin und liegt als Tofacitinibcitrat vor, einem weißen, gut wasserlöslichen Pulver vor. 

Tofacitinib wird von CYP3A4 und in einem geringeren Ausmaß von CYP2C19 metabolisiert. Entsprechende Arzneimittel-Wechselwirkungen müssen beachtet werden. Tofacitinib wurde primär zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis entwickelt.

Tofacitinib wirkt immunmodulierend / immunsuppressiv. Die Wirkungen beruhen auf der Hemmung der Januskinasen (JAK) und damit des JAK-STAT-Signalweges.

Tofacitinib ist in der EU seit März 2017 für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen. Weiterhin zur Behandlung der Colitis ulcerosa. Der Wirkstoff darf aber nur dann verordnet werden, wenn die Therapie mit anderen langwirksamen Antirheumatika (DMARD) keinen ausreichenden Erfolg gebracht hat oder nicht vertragen wurde. Zudem darf Tofacitinib als Monotherapie nur dann gegeben werden, wenn eine Behandlung mit Methotrexat nicht möglich ist. Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich 5 mg.

Colitis ulcerosa:  Die empfohlene Dosis zur Einleitung der Therapie beträgt 2x 10 mg/Tag oral über einen Zeitraum von 8 Wochen. Erhaltungsdosis 2x 5 mg/Tag p.o.

Psoriasisarthritis (PsA): Tofacitinib ist bei erwachsenen Patienten in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der aktiven Psoriasisarthritis (PsA), die auf eine vorangegangene krankheitsmodifizierende antirheumatische (DMARD-) Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben (Dosierung wie bei rheumatoider Arthritis).

Alopecia areata: Liu LY et al. konnten in einer größeren Studie (n=90) nachweisen, dass 77% der mit Tofacitinib behandelten Patienten klinisch auf die Behandlung ansprachen. 50% erreichten ein mindestens 50%iger Verbesserung des SALT (Severity of Alopecia Tool); Therapiedauer 4-18 Monate.

Prurigo nodularis: Hierzu liegt eine Studie mit positiven Resultaten vor, die einer weiteren Bestätigung bedarf (Molloy OE et al. 2020). 

Vitiligo: Mehrere Studien belegen einen positiven Effekt von Tofacitinib auf die Vitiligo. Allerdings scheint für die Repigmentierung eine initiierende Phototherapie notwendig zu sein (Craiglow BG et all. 2015).

Morbus Morbihan: Ein kasuistischer Beitrag belegt positive Effekte bei dieser Erkrankung (Li ZY et al. 2023).

Im Juli 2021 informierte der Hersteller über ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen bei der Anwendung von Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren. In der abgeschlossenen klinischen Prüfung (Mease P et al. (2020) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten unter Xeljanz (Tofacitinib) im Vergleich zu Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitoren (TNFα-Inhibitoren) beobachtet. Die Studie zeigte unter Tofacitinib im Vergleich zu TNFα-Inhibitoren auch eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, insbesondere von Lungenkrebs und Lymphomen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC). Infolgedessen sollte Tofacitinib (nach Angaben des Herstellers) nur dann bei Patienten über 65 Jahren, bei Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben, bei Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren und bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Starke Immunsuppressiva wie Tofacitinib erhöhen grundsätzlich das Risiko für schwere lebensbedrohliche Infektionen, Lymphome und Tumorerkrankungen. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Tofacitinib gehören Atemwegsinfektionen, Kopfschmerzen und Verdauungsbeschwerden wie Durchfall.

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Tofacitinib (und Etanercept) reduziert die Spiegel der von Interleukin-6, CCL20, CXCL10 und bei Therapierespondern das Interleukin-17A. Weiterhin bei Therapierespondern TNF-Rezeptor 1, E-Selektin, Histidinkinase11, das Chitinase-3-ähnliche Protein-1, Interleukin-16 sowie die Metallproteinase 12. Letztere erwiesen sich als kardiovaskuläre Proteine (Kim et al. 2018).

Tofacitinib ist seit 2017 europaweit zugelassen. 

Tofacitinib ist seit 2012 in den USA zugelassen. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) erteilte im Januar 2017 die europäische Zulassung.

1. Ciechanowicz P et al. (2018) JAK-inhibitors in dermatology. Current evidence and future applications. J Dermatolog Treat 15:1-22. 
2. Craiglow BG et all. (2015) Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo: A Pathogenesis-Directed Therapy. JAMA Dermatol 151:1110-1112.
3. Di Lernia V et al. (2016) Profile of tofacitinib citrate and its potential in the treatment of moderate-to-severe chronic plaque psoriasis. Drug Des Devel Ther 10:533-539.
4. Kim J et  al. (2018) Reduction of Inflammatory and Cardiovascular Proteins in the Blood of Patients with Psoriasis: Differential Responses between Tofacitinib and Etanercept after 4 Weeks of Treatment. J Invest Dermatol 138:273-281. 
5. Kostovic K et al. (2017) Tofacitinib, an Oral Janus Kinase Inhibitor: Perspectives in Dermatology. Curr Med Chem 24:1158-1167. 
6. Liu LY et al. (2017) Repigmentation in vitiligo using the Janus kinase inhibitor tofacitinib may require concomitant light exposure. J Am Acad Dermatol 77:675-682. 
7. Li ZY et al. (2023) Case Report: Morbihan disease treated with tofacitinib successfully. Front Immunol 14:1177316.
8. Mease P et al. (2020) Incidence of venous and arterial thromboembolic events reported in the tofacitinib rheumatoid arthritis, psoriasis and psoriatic arthritis development programmes and from real-world data. Ann Rheum Dis 79:1400-1413.
9. Molloy OE et al. (2020) Successful treatment of recalcitrant nodular prurigo with tofacitinib. Clin Exp Dermatol 45: 918-920.