Endotheline

Endothelin-1 wurde 1988 entdeckt, isoliert und sequenziert.

Das Endothelin-System umfasst 3 hoch potente vasokonstriktorische Peptide:

• Endothelin 1, -2, -3 bzw. ET-1, ET-2, ET-3
• und
• 3 Rezeptoren ET_A- Rezeptor, ET_B-Rezeptor und ET_C-Rezeptor. 

Von klinischer Relevanz ist das ET-1, das mit Abstand am meisten produziert wird. Es bindet mit deutlich höherer Affinität als ET-2 oder ET-3 an ET_A- und ET_B-Rezeptoren. 

Mutationen in den Genen der ET-Rezeptoren (EDNRA + EDNRB) sind mit dem M. Hirschsprung assoziiert.

Endotheline werden in erster Linie von Gefäßendothelien gebildet. Sie sind an komplexen Regulationsmechanismen in verschiedenen Organen beteiligt und üben eine Reihe pharmakologischer Wirkungen aus.

• Je nach dem angesprochenen Rezeptor bewirkt Endothelin-1:
  • Vasokonstriktion (ET_A) oder -dilatation (ET_B)
  • Hypertrophie/Fibrose (ET_A, Herz)
  • Fibrose/Apoptose/Hypertrophie (ET_B, Herz)
  • Aldosteronausschüttung (ET_B).

Hauptbildungsstellen für Endothelin-1 sind die Endothelzellen der Lunge, aber auch Epithelzellen, Makrophagen, Granulozyten, Makrophagen, Fibroblasten und Osteoblasten. Die Freisetzung des ET-1 wird auf Genebene reguliert. Es wird induziert durch Thrombin, Angiotensin II, Adrenalin, Cortisol, Endotoxin, Hypoxie, Wachstumsfaktoren von T-Zellen und Makrophagen.

Eine Beteiligung von Endothelin-1 an der Pathophysiologie gilt als wahrscheinlich bei akutem Nierenversagen, beim Raynaud-Phänomen, beim Asthma bronchiale, der primären pulmonalen Hypertension sowie bei der progressiven systemischen Sklerodermie.

Akuteffekte des Peptides ET-1 sind neben der starken Vasokonstriktion die Thrombozytenaggregation, Fibrose, Gefäßhypertrophie und Entzündungsrekationen. Es kann Fibroblasten und Makrophagen aktivieren und in Fibroblasten neben Chemotaxis auch Proliferation und Prokollagen-Synthese induzieren. Durch die Proliferation von Endothel, Fibroblasten und glatten Gefäßmuskelzellen entstehen Gefäßverschlüsse, Nekrosen und Ulzera. Überexpression von ET-1 spielt eine entscheidende Rolle bei der pulmonalen arteriellen Hypertonie, bei Kollagenosen und der Lungenfibrose. Erhöhte ET-Spiegel korrelieren mit dem Schweregrad und dem Verlauf der Erkrankung. Rezeptoren für ET-1 wurden in Haut- und Lungengefäßen reichlich nachgewiesen.

Endothelin-1 wird durch UV-B-Strahlen stimuliert. Das Peptid wird u.a. auch von Keratinozyten gebildet. Es fördert die Proliferation, Chemotaxis und Melaninproduktion der Melanozyten. Weiterhin spielt es eine entscheidende Rolle bei der Melanozytenhomöostase und -migration (Haass NK et al. 2005).

Systemische Sklerodermie: Berichtet wurde über zirkulierende funktionelle Autoantikörper, die gegen den vaskulären Angiotensin-II-Rezeptor Typ 1 und den Endothelin-1-Rezeptor Typ A gerichtet sind und von denen man annimmt, dass sie eine pathogene Rolle spielen (Avouac J et al. 2015; Cabral-Marques O et al. 2017). Ihre genaue Beteiligung an der Pathogenese muss jedoch noch ermittelt werden, und es ist auch noch nicht klar, ob sie als Biomarker verwendet werden können oder sogar therapeutische Ziele darstellen. 

Mit Bosentan steht ein Endothelin-Rezeptor-Antagonist zur Verfügung.

1. Avouac J et al. (2015) Autoantibodies against Endothelin 1 type a receptor are strong predictors of digital ulcers in systemic sclerosis. J Rheumatol 42: 1801–1807.
   

2. Camsarl A et al. (2002) Endothelin-1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circ J 67: 1022-1028

3. Cabral-Marques O et al. (2017) Functional autoantibodies targeting G protein-coupled receptors in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol13: 648–656.

4. Haass NK et al. (2005) Normal human melanocyte homeostasis as a paradigm for understanding melanoma.
   J Investig Dermatol Symp Proc 10:153-163.

5. Katz LM et al. (2003) Characterization and comparison of the responses of equine digital arteries and veins to endothelin-1. Am J Vet Res 64: 1438-1443
6. Klings ES, Farber HW (2003) The pathogenesis of HIV-associated pulmonary hypertension. Adv Cardiol 40: 71-82
7. Nakamura H et al. (2003) Blood endothelin-1 and cold-induced vasodilation in patients with primary Raynaud's phenomenon and workers with vibration-induced white finger. Int Angiol 22: 243-249
8. Tsuruda T (2003) Antifibrotic property of brain natriuretic peptide in cardiac fibroblasts: Cross-talk action with endothelin-1 and tumor necrosis factor on the induction of matrix metalloproteinases. J Am Coll Cardiol 19: 543
9. Wu SY et al. (2003) Endothelin-1 is a potent regulator in vivo in vascular calcification and in vitro in calcification of vascular smooth muscle cells. Peptides 24: 1149-1156