Bap1-Tumor-Prädispositions-Syndrom

Das BAP1-Tumorprädispositionssyndrom, kurz: BAP1-TPDS,  ist mit einem erhöhten Risiko für eine den „BAP1-inaktivierten melanozytären Tumor“ (BIMT; früher als atypischer Spitz-Tumor bezeichnet), und für die folgenden Tumorarten (in absteigender Reihenfolge der Häufigkeit) verbunden:

• Aderhautmelanom (UM)
• malignes Mesotheliom (MMe)
• Melanom (der Haut) (CM)
• Nierenzellkarzinom (RCC)
• Basalzellkarzinom (BCC)

Weiterhin können ebenfalls folgende Malignome mit BAP1-TPDS in Verbindung gebracht werden:

• Hepatozelluläres Karzinom
• Cholangiokarzinom
• Meningiom.

Zu den anderen vermuteten, aber unbestätigten Geschwülsten bei BAP1-TPDS gehören (in alphabetischer Reihenfolge): Brustkrebs, Harnblasenkrebs, neuroendokrines Karzinom, nicht-kleinzelliges Lungenadenokarzinom, Schilddrüsenkrebs. Betroffene Personen können mehr als einen Primarius gleichzeitig aufweisen.

Das BAP1-Tumorprädispositionssyndrom wird durch pathogene Varianten im BAP1-Gen verursacht. Es wird autosomal-dominant vererbt. BAP1 ist eine Deubiquitylase. Sie bindet an BRCA1 (Brustkrebs-Typ-1-Suszeptibilitätsprotein) über dessen RING-Finger-Domäne und wirkt als Tumorsuppressor. Darüber hinaus kann das Enzym an der Regulierung der Transkription, des Zellzyklus und des Wachstums, der Reaktion auf DNA-Schäden und der Chromatindynamik beteiligt sein.

Bislang sind ausschließlich Punktmutationen in BAP1 beschrieben, das Vorkommen von Deletionen oder Duplikationen größerer Genabschnitte kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Im Allgemeinen ist das mittlere Alter beim Auftreten dieser Tumoren jünger als in der Allgemeinbevölkerung.

Kriterien für die klinische Diagnose wurden noch nicht etabliert, der Verdacht besteht aber bei Patienten, die einen der folgenden Punkte erfüllen:

• mind. zwei gesicherte BAP1-assoziierte Tumoren
• oder
• ein BAP1-assoziierter Tumor und ein erst- oder zweitgradig Verwandter mit einem gesicherten BAP1-assoziierten Tumor (nicht Basalzellkarzinom und/oder kutanes Melanom aufgrund der hohen Frequenz in der Bevölkerung).

Konsensusempfehlungen zu Vorsorgeuntersuchungen für Anlageträger wurden noch nicht erstellt. Es wird jedoch empfohlen, jährliche Kontrolluntersuchungen der Augen und Haut im Hinblick auf uveale Melanome bzw. Hautläsionen vorzunehmen. Bezüglich Nierenzellkarzinomen können Vorsorgeuntersuchungen entsprechend dem von Hippel-Lindau-Syndrom durchgeführt werden.

Das Tumorsuppressor-Gen BAP1 kodiert für ein Deubiquitinase-Enzym, das an verschiedenen zellulären Aktivitäten beteiligt ist, darunter DNA-Reparatur und Apoptose. Die nukleare Deubiquitinase BAP1 (BRCA1-assoziiertes Protein 1) ist eine Kernkomponente von Multiproteinkomplexen, die die Transkription fördern, indem sie die Ubiquitinierung von Histon 2A (H2A) rückgängig machen. BAP1 ist ein Tumorsuppressor, dessen Keimbahnvarianten mit Funktionsverlust für Krebs prädisponieren. Bemerkenswert ist, dass es sehr seltene Beispiele dafür gibt, dass verschiedene Keimbahnvarianten desselben Gens entweder eine neurologische Entwicklungsstörung (NDD) oder ein Tumorprädisposition-Syndrom verursachen (Küry S et al. 2022).

Wurde bei einem Betroffenen eine pathogene Variante identifiziert, können sich Blutsverwandte nach einer genetischen Beratung auf Wunsch gezielt auf die Variante testen lassen (prädiktive Diagnostik). Bei der prädiktiven Diagnostik werden gesunde Risikopersonen untersucht, in der Regel erstgradige Verwandte von Betroffenen. Laut Gendiagnostikgesetz (GenDG) soll bei jeder diagnostischen genetischen Untersuchung eine genetische Beratung angeboten werden. Bei prädiktiver genetischer Diagnostik muss laut GenDG vor der Untersuchung und nach Vorliegen des Resultats genetisch beraten werden (§10, Abs. 2 GenDG).

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