Basalzellkarzinom (Übersicht) C44.-

Krompecher, 1900

Heterogene Gruppe fibroepithelialer maligner Geschwülste der Haut, die lokal infiltrierend und destruierend wachsen, äußerst selten metastasieren und häufig morphologische Analogien zu Adnexstrukturen (Nachweis von Stammzellformationen in Basalzellkarzinomen sowie in embryonalen Haarkeimen) zeigen. Das Basalzellkarzinom ist der häufigste (semi-)maligne Hauttumor des Menschen, dessen Inzidenz und Prävalenz in den letzten Jahren weltweit ansteigen. Für Kaukasier wird das aktuelle Lebenszeitrisko an einem Basalzellkarzinom zu erkranken mit 30% beziffert. In Deutschland werden pro Jahr zwischen 1,0 und 2,0 Millionen Neudiagnosen gestellt.

I. Klinische Einteilung:

1. Knotiges Basalzellkarzinom (>50% der Fälle)
2. Superfizielles Basalzellkarzinom (15% der Fälle)
3. Sklerodermiformes Basalzellkarzinom (etwa 25% der Fälle)
4. Pigmentiertes Basalzellkarzinom (<5% der Fälle)
5. Ulzeriertes Basalzellkarzinom
   • Ulcus rodens (oberflächlich ulzeriertes Basalzellkarzinom)
   • Ulcus terebrans (Destruierendes Basalzellkarzinom <1% der Fälle)

Sonderformen:

1. Basalzellkarzinomatose / Basaliomatose: Tumorassoziierte Genodermatosen mit Basalzellkarzinomen
2. Nicht-syndromale multiple Basalzellkarzinome (auch lineäre Form); s.u. Nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom (Gorlin-Goltz-Syndrom)

II. Histologische Einteilung:(

1. Keratotisches Basalzellkarzinom
2. Solides Basalzellkarzinom
3. Dimorphes Basalzellkarzinom
4. Superfizielles Basalzellkarzinom
   • Sonderform: Prämalignes Fibroepitheliom (Pinkus-Tumor)
5. Sklerodermiformes Basalzellkarzinom.

Sonderformen:

1. Fibroepitheliales Basazellkarzinom
2. Metatypisches Basalzellkarzinom (Metatypisches Epitheliom vom Typ "mixte oder intermediaire"
3. Zystisches Basalzellkarzinom.

Liebes Altmeyers-Team,

die Verlinkung zum Gorlin-Goltz-Syndrom hier stimmt nicht. Man wird leider zum Goltz-Gorlin-Syndrom (Fokale dermale Hypoplasie) weitergeleitet, welches nichts mit den BCCs zu tun hat. Stattdessen muss die Verlinkung zum "Nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom" eingefügt werden. Wurden leider beide von Goltz und Gorlin geprägt, deshalb die verwirrende Namensgebung.

 

Viele Grüße!

Tilman Erler

 

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Häufigstes Karzinom der Haut unter der kaukasischen Bevölkerungsgruppe dessen Prädisposition durch individuelle Patientenmerkmale wie heller Hauttyp, höheres Lebensalter, Immunkompetenz und genetische Syndrome (z.B. Gorlin-Goltz-Syndrom, Xeroderma pigmentosum, Rombo-Syndrom) mitbestimmt werden. 

Inzidenzraten fehlen für die meisten europäischen Länder. In Deutschland beträgt die Inzidenz ca. 70-200/100.000 Einwohner/Jahr. Bekannte europäische Daten weisen auf die höchsten Inzidenzen in Wales (112/100.000 Einwohner/Jahr) und die niedrigsten in Finnland (49/100.000 Einwohner/Jahr) hin. Für Australien wird die Inzidenz auf 800/100.000 geschätzt.

Männer und Frauen sind gleichmäßig betroffen.

Personen mit aktinischer Cheilitis und solaren Lentigines haben ein höheres Risiko, an einem Basalzellkarzinom zu erkranken.

Nur sehr selten tritt eine Metastasierung auf (seltener als 1:1000). In Nordamerika ist die Inzidenz in der Population < 40 Jahren, bei Frauen höher als bei Männern.

 

Nach heutigem Kenntnisstand nimmt das Basalzellkarzinom seinen Ursprung von epidermalen Stammzellen aus dem Haarfollikelwulst oder von undifferenzierten Zellen der äußeren Wurzelscheide, s.a. Abbildungen.

UV-Strahlen: Ursächlich spielen multiplikative Faktoren (z.B. anamnestische Sonnenbrände, kumulative Sonnenexposition, intermittierend hohe Expositionsspitzen) bei der Entstehung eine Rolle.

Genetische Faktoren: somatische Mutationen des p53 Tumorsuppressor-Gens, versch. Mutationen im sog. Hedgehog-Signalweg - PTCH1; SMO - s. Nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom; weiterhin gehäuftes Auftreten beim  Xeroderma pigmentosum und bei Albinismus.

Weitere auslösende Faktoren bei der Entstehung von Basalzellkarzinomen:

• Hellhäutigkeit
• Karzinogene Substanzen,  in früheren Zeiten insbesondere Arsen
• Längerfristige immunsuppressive Therapie

Chronische Hautschädigung z.B. durch Infektionen oder durch physikalische Reize, Trichotillobasalzellkarzinom), Radiodermatitis chronica.

Prostaglandine: Tierexperimentell nachweisbar, ist in UV -induzierten murinen Hauttumoren eine massive Steigerung der Prostaglandinsynthese. Selektive Hemmer der Prostaglandinsynthese reduzieren die  Entstehung von Basalzellkarzinomen.  

 

Bevorzugt bei hellhäutigen Menschen auftretend (Hauttypen I und II), sehr selten bei Dunkelhäutigen.

In 80% der Fälle im Kopf-Hals-Bereich. Altersgipfel 6. bis 8. Lebensjahrzehnt. Eine Tendenz zu jüngerem Manifestationsalter ist erkennbar. Männer und Frauen sind gleichmäßig betroffen.

Außerdem Auftreten (als Basalzellkarzinomatose der Haut) im Rahmen hereditärer Syndrome (dann auch bei jungen Patienten möglich), insbes. bei:

• Xeroderma pigmentosum
• Basalzellnaevus-Syndrom
• okulokutaner Albinismus
• Rombo-Syndrom
• Bazex-Dupré-Christol-Syndrom.

Grundsätzlich: Lokalisationen nur an Hautarealen mit Ausbildung von Haarfollikeln. Keine primäre Manifestation an Schleimhäuten und Halbschleimhäuten.

Kopf-Halsbereich (etwa 80%: Nase, Augeninnenwinkel, Jochbein, Stirn, seltener unteres Gesichtsdrittel, gefolgt von Kapillitium und Ohren - auch retroaurikulär).

Stamm (15-20%) und Extremitäten (superfizielles Basalzellkarzinom) sind seltenere Lokalisationen.

Genitale und perianale Lokalisationen sind möglich, jedoch sehr selten.

 

Meist hautfarbene oder rote oder rot-braune Knötchen, Plaques, Knoten oder Ulzera. Der klinische Aspekt ist abhängig vom Alter der Läsionen (Größe, Oberfläche, Farbe), der Lokalisation und dem vorliegenden Basalzellkarzinomtyp (s. unterschiedliche klinische Varianten).

• Randbetonung: Typisch für Basalzellkarzinome ist die Randbetonung (dies gilt für die superfiziellen Basalzellkarzinome) der Herde in Form von glasigen, hautfarbenen oder weiß-grauen, oft "perlschnurartig aufgereihten" Knötchen. Dies Phänomen kann durch Anspannen der umgebenden Haut herausgehoben werden.  
• Oberflächenglanz: eine atrophisch-glänzende Oberfläche findet sich v.a. bei protuberierenden der Plaques oder Knoten 
• Fehlen der Follikelstrukturen: bedingt durch das destruierende Wachstum des Tumors werden die lokalen Hautfollikel zerstört. 
• Bizarre Tumorgefäße: Weiterhin diagnostisch wertvoll ist das Auftreten von atypischen, meist bizarr konfigurierten Tumorgefäßen, die sich auflichtmikroskopisch besonders gut darstellen lassen.

Auflichtmikroskopisch imponieren geschlängelte Gefäße, manchmal auch weiße Linien, rosa strukturloses Areal, ggf. streifige Pigmentierung. Bei intratumoraler Kalzifizierung werden aggregierte gelbliche Globuli, sog. May = multiple aggregated yellow-white globules beobachtet 

Eine Bildgebung ist in der Regel beim Basalzellkarzinom nicht erforderlich.

Eine weiterführende bildgebende Diagnostik wird in folgenden Fällen empfohlen:

1. Lokal-fortgeschrittene Basalzellkarzinome (lfBZK): Bei Verdacht auf eine Knocheninfiltration soll eine Computertomographie und/oder eine kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie erfolgen.
2. Periorbitale Basalzellkarzinome: Bei Verdacht auf Orbitainfiltration soll eine Computertomographie der Orbita und eine kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie erfolgen.
3. Perineurales Wachstum: Bei Verdacht auf ein perineurales Wachstum soll eine MRT mit fettgesättigten hochauflösenden kontrastverstärkten T1w Sequenzen erfolgen.
4. Metastasierung: Bei Verdacht auf Metastasierung soll eine weiterführende bildgebende Diagnostik erfolgen. Hierfür kommt ein 18F-FDG PET/CT und/oder CT in Frage.
5. Basalzellkarzinomsyndrom: Bei Verdacht auf ein Basalzellkarzinomsyndrom soll eine weiterführende bildgebende Diagnostik zum Ausschluss von weiteren assoziierten Malignomen und Fehlbildungen erfolgen. Hierfür soll nach den aktuellen Leitlinien eine dermatologische Ganzkörperuntersuchung, MRT des Schädels, Echokardiographie, Röntgen der Wirbelsäule und dentale Panoramaaufnahme erfolgen. Bei weiblichen Patientinnen soll zudem ein gynäkologischer Beckenultraschall durchgeführt werden.

• Meist solide Epithelstränge aus zytoplasmaarmen Zellen mit rundlichen bis ovalen dunklen Kernen, die sich randständig palisadenartig formieren. Zystische, adenoide oder trichoide Formen sind möglich, ohne dass diesen histologischen Varietäten eine klinische Besonderheit unter den einzelnen Basalzellkarzinomtypen zukommt. Charakteristisch ist ein zellreiches Tumorstroma.
• Die Tumorzellverbände stellen sich bei der Färbung mit dem Antikörper gegen BerEp4, das "epithelial cell adhesion molecule" EpCAM, positiv dar. Dieser Antikörper wird von Plattenepithelkarzinomen nicht exprimiert und stellt somit eine wichtige Differenzierungsmöglichkeit zwischen beiden Tumorentitäten dar.
• Basalzellkarzinome weisen im Gegensatz zu dem Trichoepitheliom eine PHLDA1 (pleckstrin homology-like domain family A member 1) -Negativität aus (s.a. prämalignes Fibroepitheliom) .
• Laser-Scanning-Mikroskopie: elongierte, monomorphe Zellkerne, Polarisierung dieser Zellen entlang einer Achse,ausgeprägtes Entzündungsinfiltrat, vermehrte sowie dilatierte Gefäße und Verlust der epidermalen Honigwabenstruktur, Inseln von Tumorzellen mit peripherer Palisadenstellung in der Dermis durch dunklen Spalt abgegrenzt = optischer Spalt, s. Abb.

Die Diagnose wird bei klinischem Verdacht im Normalfall durch Biopsie und konventionelle Histologie gestellt. Die Sicherheit der klinischen Diagnostik wird routinemäßig durch die nicht-invasive Dermatoskopie ergänzt. Weiterhin können die nicht-invasive Laser-Scanning-Mikroskopie oder die nicht-invasive optische Kohärenztomographie (OCT) die klinische Diagnostik erweitern.   

Für die topische Therapie des Basalzellkarzinoms sind 3 Therapieverfahren zugelassen: 

• 5-Fluorouracil (nur bei superfiziellen Basalzellkarzinomen): Lokale chemotherapeutische Behandlung. 5-Fluorouracil-Salbe (z.B. Efudix Salbe) wird über ca. 6 Wochen 2mal/Tag auf das Basalzellkarzinom aufgetragen. Wegen starker externer Reizreaktionen sowie der langen Behandlungsdauer (teilweise bis zu 3 Monate, Cave! Patienten Compliance) sind i.d.R. andere Verfahren vorzuziehen. Bei multiplen Rumpfhautbasalzellkarzinomen kann die lokale Chemotherapie ggf. in Kombination mit Kürettage eine sinnvolle Methode sein.
• Imiquimod: Nach histologischer Sicherung lokale Therapie mit Imiquimod (Aldara 5%). Behandelt wird 1mal/Tag für 5 Tage/Woche über insgesamt 6 Wochen. Zahlreiche Studien belegen die gute Abheilung (80%). Imiquimod ist für superfizielle Basalzellkarzinome unter einer Größe von 7,25 cm² zugelassen. Die topische Behandlung ist eine geeignete Alternative zur chirurgischen Resektion beim superfiziellen Basalzellkarzinom, insbesondere auch bei multiplen Rumpfhautbasalzellkarzinomen und induziert über Aktivierung des Toll-like Rezeptors 7 und 8 eine akute Entzündungsreaktion im betroffenen Areal. Durch diese Entzündungsreaktion, welche durch das Immunsystem induziert wird, kommt es zu einer Aktivierung der körpereigenen Abwehr und folglich einer Abheilung der ursprünglichen Hautveränderung. Ausgeprägte Irritationen der behandelten Areale ist eine zu erwartende Nebenwirkung.
• Photodynamische Therapie (PDT): Therapieverfahren, das über die Affinität extern oder intern angewandter Photosensibilisatoren (ALA = 5-Aminolävulinsäure, oder der Ester MAL = Methyl-Aminolävulinsäure) eine Sensibilisierung von Basalzellkarzinomzellen bewirkt. Anschließende Bestrahlung führt zur Zerstörung des Tumors, ohne dass das umgebende Gewebe in Mitleidenschaft gezogen wird. Eine größere vergleichende Studie (n=601 Pat) zwischen MAL-PDT und Imiquimod ergab einen therapeutischen Vorteil für die Imiquimod-Gruppe (Roozeboom 2016).  

 

Basalzellkarzinome sind sehr strahlensensibel. Die Strahlentherapie hat etwa vergleichbare Heilungsaussichten wie eine chirurgische Behandlung, wird aber wegen der oft besseren kosmetischen Ergebnisse mikrochirurgischer Verfahren nur noch selten praktiziert. Die Indikation zu einer Strahlenbehandlung besteht vor allem bei primärer Inoperabilität, bei postoperativem mikroskopischem (R1-Resektion) oder makroskopischem Resttumor (R2-Resektion). Eine weitere Indikation besteht, wenn es postoperativ zur Rezidivbildung kommt und eine in sano-Resektion unwahrscheinlich ist. Das umgebende Gewebe wird ebenso wie Risikoorgane, insbes. Augen, unter Einschluss von Wimpern und Tränendrüsen oder Ohrknorpel durch Bleimasken geschützt. Angewandt werden Röntgenweichstrahlen oder schnelle Elektronen.

• Röntgenweichstrahlen: Fraktionierte Bestrahlung mit ED von 3-5 Gy bei GD von 50-60 Gy 3-6mal/Woche. Die GHWT (Gewebe-Halbwerttiefe) sollte der Tiefeninvasion des Tumors entsprechen, i.A. liegt sie bei 6-12 mm. Das Strahlenfeld sollte 0,5-0,7 cm größer sein als der Tumor. Ist nach Erreichen der GD keine vollständige Tumorrückbildung bzw. Erosion über das gesamte Bestrahlungsfeld erkennbar, wird in mehrtägigen Abständen weiterbestrahlt. Zumindest eine sich über den gesamten Tumor erstreckende Erosion (Erosivreaktion) ist anzustreben, um die Behandlung abzuschließen.

Es konnte gezeigt werden, dass der Hedgehog-Signalweg für die Pathogenese von Basalzellkarzinomen eine entscheidende Bedeutung hat. Die meisten sporadischen Basalzellkarzinome weisen Mutationen in diesem Signalweg auf. Systemische Ansätze in der Therapie des Basalzellkarzinoms stellen Inhibitoren des Hedghog-Signalweges dar, die an SMO binden und damit die Signalweiterleitung unterbindeen.

Mit Vismodegib und Sonidegib stehen 2 spezifische Inhibitoren von SMO zur Behandlung des inoperablen oder metastasierten Basalzellkarzinoms zur Verfügung. Die Ergebnisse sind ermutigend. 

Experimentell: Es konnte gezeigt werden, dass das Azolantimykotikum Itraconazol eine hemmende Wirkung auf den SHH-Signalweg hat. Der Wirkungsmechanismus über SMO-Bindungsstellen unterscheidet sich von  der Wirkweise von Vismodegib und Sonidegib. Eine erste Phase -II-Studie (n=19 Pat.) zeigte eine gewisse Wirksamkeit (200mg 2x/Tag).   

Bemerkung: Bei den unterschiedlichen Entitäten des Basalzellkarzinoms sind i.d.R. verschiedene lokale Infiltrationsmuster zu erwarten. V.a. beim sklerodermiformen Basalzellkarzinom ist ein asymmetrisches verteiltes Wachstum zu erwarten, häufig finden sich subklinische schmalspindelige Ausläufer im umgebenden Gewebe. Dieses Wachstumuster ist bei der Planung eines operativen Eingriffs zu beachten.     

Exzision: Häufigstes Therapieverfahren bei unkomplizierten Basalzellkarzinomen. Dazu ist i.d.R. (je nach Befund) eine zweizeitige Operation mit temporärer Defektdeckung (z.B. Syspuderm oder Epigard) notwendig. Sicherheitsabstand i.A. 0,5 cm, bei primär nodulären Basalzellkarzinomen reichen 0,1-0,6 cm, bei Rezidiven sowie bei unklarer klinischer Abgrenzbarkeit z.B. bei einem sklerodermifomen Basalzellkarzinom  ist die komplette Darstellung der dreidimensionalen Schnittränder zu fordern. 

Da Basalzellkarzinome häufig im Kopf-Hals-Bereich (z.B. Nase) lokalisiert sind, muss der Sicherheitsabstand den gegebenen Umständen angepasst werden. Es ist auf optimale Rekonstruktion zu achten. Für kleine, günstig lokalisierte Basalzellkarzinome empfiehlt sich die ovaläre bzw. spindelige Exzision in den "relaxed-skin-tension-lines". Histologische Randschnittkontrolle ist obligat, eine Nachexzision entsprechend dem histologischen Befund und der anatomischen Gegebenheiten. Der intraoperative Schnellschnitt ist als Randschnittkontrolle häufig nicht ausreichend, da er nur eine punktuelle Aussage ermöglicht.

Mikrographisch kontrollierte Chirurgie: Die mikrographisch kontrollierte Chirurgie ist das sicherste und schonenste operative Verfahren. Die serielle histologische 3D-Aufbereitung ermöglicht eine sicher und umfassende  Aussage über die Ausbreitung der Geschwulst zur Seite und Tiefe. Bei dieser Technik wird die Lokalrezidivrate mit < 1% für solide Basalzellkarzinome angegeben. Für sklerodermiforme Basalzellkarzinome liegt die Lokalrezidivrate bei < 2%. Damit ist die mikrographisch kontrollierte Chirurgie für Basalzellkarzinome der Brotlaibhistologie deutlich überlegen.   

Flachabtragung: Bei Basalzellkarzinomen an Wange und Nase ist für den Primäreingriff die Flachabtragung mit 3D-Histologie gesicherter R0-Resektion und sekundärer Wundheilung, eine kosmetisch gute Alternative zu großen (Verschiebe-)plastiken.   

Kryochirurgie: Mehrmaliges Einfrieren mit zwischenzeitlichen Auftauphasen bei Temperaturen von -30 °C an der Tumorbasis (Temperaturmessungen mit Temperatursonde). Alternativ: 15 Sekunden bei -180 °C, zwei Zyklen. Wenige Tage nach Kälteanwendung kommt es im behandelten Gebiet zur Ausbildung einer Nekrose mit Blasenbildung. Der Patient sollte auf das regelmäßig auftretende Ödem hingewiesen werden. Steriler Wundverband (z.B. Oleo-Tuell oder Varihesive extra dünn). Tumoren im Bereich der Nasolabialfalte sind wegen der bes. hohen Rezidivgefahr in diesen Arealen für kryochirurgische Verfahren ungeeignet. Lidbasalzellkarzinome sollten nur in Ausnahmefällen und durch einen kryochirurgisch erfahrenen Operateur behandelt werden.

Laser: Bei defokussierter Anwendung für die superfizielle Vaporisation mit Einzelpulslängen von 0,1-0,2 Sek., Fleckgröße 0,2-0,4 cm, 5-10 Watt. Bei fokussierter Anwendung wird der CO₂-Laser als "Lichtskalpell" eingesetzt. Der Lasereinsatz bietet keinen sicheren Vorteil gegenüber den herkömmlichen Verfahren. Als sog. blindes  Verfahren ist mit einer hohen Rezidivequote zu rechnen. 

 

UV-vermeiden: Meiden starker Sonneneinstrahlung, Einsatz von Lichtschutzfaktoren mit hohem Lichtschutz, Meiden photosensibilisierender oder phototoxischer Medikamente wie  z .B. Hydrochlorothiazid

Retinoidtherapie: Acitretin (Neotigason) kann als präventive Langzeittherapie bei Basalzellkarzinomatose, Basalzellnaevussyndrom oder Xeroderma pigmentosum eingesetzt werden (0,5 bis max. 1 mg/kg KG/Tag). Um das Auftreten von Basalzellkarzinomen zu verhindern, muss höher dosiert werden als bei anderen Langzeitanwendungen.  Cave! Frauen im gebärfähigen Alter! Kinder (Knochenwachstum)!

Ordnungstherapie: UV-meiden

Phytotherapie: Betulin, Grüntee, Gartenwolfsmilch 

Vitamin B3: Für Nicotinamid (Vit B3) liegt eine Phase-III-Studie an 386 Patienten vor, in der die präventive Wirkung auf das Basalzellkarzinom untersucht wurde (2x500mg Vit B3). Die Rate an Neuerkrankungen konnte um 20% gesenkt werden. Der chemopräventive Effekt hielt nur solange an, solange das Präparat verabreicht wurde.      

 

Therapieverfahren und ihre Indikation

Engmaschige Nachsorge über mind. 5 Jahre, da das Basalzellkarzinomrisiko durch Rezidive oder neue Tumoren bei Basalzellkarzinomanamnese 25% beträgt. Im ersten Jahr alle 3 Monate, anschließend jedes halbe Jahr. Nach Ablauf von 5 Jahren ist eine jährliche Kontrolle angeraten. Patienten mit Basalzellkarzinomatose, naevoidem Basalzellkarzinomsyndrom (Goltz-Gorlin-Syndrom) oder Xeroderma pigmentosum sollten langfristig alle 3 Monate kontrolliert werden.

Metatypisches Basalzellkarzinom (Metatypisches Epitheliom vom Typ "mixte oder intermediaire"): Hierbei handelt es sich um eine seltene Variante, die histologisch sowohl morphologische Aspekte eines Basalzellkarzinoms als auch eines Plattenepithelkarzinoms erkennen lässt. Anzutreffen sind derartige Besonderheiten insbesondere bei älteren Menschen mit längerzeitig bestehenden Läsionen. Dieser Typus zeigt schnelleres und aggressiveres Wachstum.

Aktuelle Studien weisen auf eine Reduktion der Häufigkeit von Basalzellkarzinomen unter der Therapie mit Metformin hin.

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4. Breuninger H (2015) Sicherheitsabstände bei malignen Hauttumoren. Derm 21: 203-211
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