Paclitaxel

Mitose-hemmendes Zytostatikum (aus der Gruppe der Taxane) das hauptsächlich aus der Pazifischen Eibe (Taxus brevifolia) gewonnen wird.

Paclitaxel inhibiert den Abbau von Mikrotubuli und stört damit die Zellteilung. Mikrotubuli sind bei der Mitose Bestandteil der essenziellen Mitosespindel. Im Gegensatz zu Colchicin, Vinblastin, die direkt den Aufbau der Mikrotubuli hemmen, inhibiert Paclitaxel deren Abbau.

Beim metastasierten malignen Melanom wurde Paclitaxel mit mäßigem Erfolg in mehreren Studien meist in Kombination mit Carboplatin eingesetzt. Bemerkenswerterweise konnte gezeigt werden, dass der Hitzeschockprotein-70-Induktor STA 4783 ( Elesclomol) die Wirksamkeit einer Paclitaxel-Chemotherapie verbessert. Untersucht wurden 81 Patienten im Stadium IV im Rahmen einer First oder Second line-Therapie. Das progressionsfreie Überleben in der STA-4783 plus Paclitaxel-Gruppe lag bei 3,68 Monaten, im Vergleich zu 1,84 Monaten bei der Paclitaxel plus Placebo-Gruppe (p = 0,035). Das Gesamtüberleben verbesserte sich ebenfalls tendenziell durch die Therapie plus STA 4783.

Zugelassen zur Therapie von :

• Ovarialkarzinom: Zur First-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinoms ist Paclitaxel indiziert für die Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom oder einem Resttumor (>1 cm) nach vorausgegangener Laparotomie in Kombination mit Cisplatin.
• Zur Second-line-Chemotherapie des Ovarialkarzinom nach Versagen einer Standardtherapie mit platinhaltigen Arzneimitteln.
• Mammakarzinom: Paclitaxel ist indiziert zur adjuvanten Therapie von Patientinnen mit nodal-positivem Mammakarzinom im Anschluss an eine Anthracyclin-/Cyclophosphamid-Therapie.
• Paclitaxel ist indiziert zur Erstbehandlung bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom entweder in Kombination mit einem Anthracyclin bei Patientinnen, für die eine Anthracyclin-Therapie angezeigt ist, oder in Kombination mit Trastuzumab, wenn HER2 gemäß immunhistochemischer Bestimmung als 3+ eingestuft und wenn eine anthracyclinhaltige Therapie nicht angezeigt ist.
• Als Monotherapie ist Paclitaxel indiziert für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei Patientinnen, bei denen eine Standardtherapie mit Anthracyclinen erfolglos war oder für die eine Therapie mit einem Anthracyclin nicht angezeigt ist.
• Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom: Paclitaxel ist in Kombination mit Cisplatin indiziert für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) bei Patienten, für die potenziell kurative chirurgische Maßnahmen und/oder Strahlentherapie nicht angezeigt sind.
• AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: Paclitaxel ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit AIDS-assoziiertem fortgeschrittenem Kaposi-Sarkom (KS), bei denen die vorausgegangene liposomale Anthracyclin-Therapie erfolglos blieb.

Die Datenlage ist wenig aussagefähig. Es ist anzunehmen dass Paclitaxel schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursacht, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Paclitaxel zeigte sowohl embryotoxische als auch fetotoxische Eigenschaften bei Kaninchen und reduzierte die Fertilität bei Ratten. Wie andere zytotoxische Arzneimittel kann Paclitaxel zu Schäden des Fötus führen, wenn es bei Schwangeren Frauen angewendet wird. Daher darf Paclitaxel nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Paclitaxel sollte auch nicht bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Empfängnisverhütung praktizieren, angewendet werden, außer die Behandlung der Mutter mit Paclitaxel ist unumgänglich.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung mit Paclitaxel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Hinweis: Männlichen Patienten, die mit Paclitaxel behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu 6 Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.

AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom: 100 mg/m² KO i.v., als dreistündige Infusion. Wiederholung in zweiwöchigem Abstand. Die Folgedosierung von TAXOL sollte auf die individuelle Verträglichkeit abgestimmt werden.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen  (s.a.MedDRA) wurden nach den Kriterien "sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100,<1/10);gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); selten (≥1/10.000, <1/1.000); sehr selten (<1/10.000)" beurteilt.

Immunologische UAWs:

• Anaphylaktische Reaktionen: Selten sind schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion mit potenziell letalem Ausgang (definiert als behandlungsbedürftige Hypotonie, Angioödem, Atemnot, die eine bronchodilatierende Behandlung erforderlich macht oder generalisierte Urtikaria); weiterhin Bauchschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Diaphorese und Hypertonie
• Häufig sind (bei etwa 1/3 der Patienten) leichte Überempfindlichkeitsreaktionen. Diese Reaktionen bestehen aus meist nicht behandlungsbedürftigen, flüchtigen Exanthemen.

Hämatologische UAWs:

• Knochenmarksuppressionen: häufigste schwerwiegende Nebenwirkung. Schwere Neutropenie (<500 Zellen/mm3) ohne fiebrige Episoden trat bei 28 % der Patienten auf. Nur 1% der Patienten hatten für ≥7 Tage eine schwere Neutropenie.

Thrombozytopenie wurde bei 11% der Patienten berichtet. Drei Prozent der Patienten hatten mindestens einmal während der Studie einen Thrombozytennadir <50.000/mm3. Anämie wurde bei 64 % der Patienten beobachtet, war aber nur bei 6% schwer (Hb <5 mmol/l). Die Inzidenz und die Schwere der Anämie sind abhängig vom Hämoglobin-Ausgangswert.

Neurotoxizität (häufig): hauptsächlich periphere Neuropathie die  v.a. in Kombination mit Cisplatin auftrat. Selten ist eine motorische Neuropathie (mit resultierender geringfügiger distaler Schwäche)Sehr selten sind Grand-mal-Anfälle, autonome Neuropathie (in paralytischem Ileus und orthostatischer Hypotonie resultierend), Enzephalopathie, Konvulsionen, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz

Arthralgie oder Myalgie wurden bei 60% der Patienten beobachtet; sie wurden bei 13% der Patienten als schwer eingestuft.

DIK: Es wurde über disseminierte intravasale Koagulation (DIK), häufig im Zusammenhang mit Sepsis oder Multiorganversagen, berichtet.

Infektionen und Infestationen:

• Sehr häufig sind Infektionen (hauptsächlich der Harnwege und der oberen Atemwege), mit Mitteilungen über letale Fälle (septischer Schock). Selten sind  Sepsis, Peritonitis, Pneumonie. Febrile Neutropenie
• Sehr selten: Pseudomembranöse Kolitis

Akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom treten sehr selten auf

Augenerkrankungen:

• Sehr selten sind Störungen am Sehnerv und/ oder Sehstörungen (Flimmerskotom), vor allem bei Patienten, die höhere als die empfohlenen Dosierungen erhielten.
• Nicht bekannt:   Makulaödem, Photopsie, Glaskörpertrübungen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:

• Sehr selten sind Verlust des Hörvermögens, Ototoxizität, Tinnitus, Vertigo

Kardiale Nebenwirkungen

• Häufig: Bradykardie;  gelegentlich wurde über Myokardinfarkte, AV-Block und Synkope, Kardiomyopathie, asymptomatische ventrikuläre Tachykardie, Tachykardie mit Bigeminie
• Selten: Herzinsuffizienz
• Sehr selten sind Vorhofflimmern oder supraventrikuläre Tachykardie

Gefäßerkrankungen:

• Gelegentlich: Thrombose, Hypertonie, Thrombophlebitis

Respirationstrakt, Brust- und Bauchraum:

• Selten sind  Ateminsuffizienz, Lungenembolie, Lungenfibrose, interstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Pleuraerguss

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

• Sehr häufig: Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit,
• Selten: Obstruktion im Dickdarmbereich, Dickdarm-Perforation, ischämische Kolitis, Pankreatitis
• Sehr selten sind  mesenteriale Thrombose, neutropene Kolitis, Aszites, Ösophagitis, Obstipation

Erkrankungen von Haut und Unterhautgewebe:

• Sehr häufig sind Haarausfall: Alopezie wurde bei 87 % der Patienten beobachtet und trat abrupt auf. Bei den meisten Patienten, bei denen es zu Alopezie kommt, ist mit einem ausgeprägten Haarverlust von ≥ 50 % zu rechnen.
• Häufig kommt es zu einer vorübergehende Onycholyse.  

• Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (einschließlich lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem, Induration; gelegentlich kann Paravasation zu einer lokalen Inflammation, Hautfibrose und –nekrose führen). Reaktionen an der Injektionsstelle: während der intravenösen Anwendung können zu lokalisiertem Ödem, Schmerzen, Erythem und Verhärtung führen. Es kann auch zu einer Depigmentierung der Haut kommen. Ein Wiederauftreten von Hautreaktionen an der Stelle einer vorhergegangenen Paravasation, wenn Paclitaxel an einer anderen Stelle injiziert wird (ein so genannter „Recall"), wurde vereinzelt nur berichtet. In einigen Fällen traten Reaktionen bis zu 10 Tagen verzögert auf.

• Sehr selten wurde  über ein Stevens-Johnson-Syndrom berichtet, über ein Erythema multiforme, Urtikaria. Unter der Behandlung sollten Patienten Hände und Füße vor Sonnenlicht schützen.

Laboruntersuchungen:

• Häufig AST, SGOT, Erhöhung der alkalischen Phosphatase ↑↑ ↑↑↑
• gelegentlich: Bilirubins ↑↑
• selten Anstieg des Kreatinin-Spiegels im Blut.

Kombinationen:

• (Paclitaxel + Trastuzumab): folgende Ereignisse wurden häufiger beobachtet:: Herzinsuffizienz (8 % vs. 1 %), Infektion (46 % vs. 27 %), Schüttelfrost (42 % vs. 4 %), Fieber (47 % vs. 23 %), Husten (42 % vs. 22 %), Hautausschlag (39 % vs. 18 %), Arthralgie (37 % vs. 21 %), Tachykardie (12 %vs. 4 %), Diarrhöe (45 %vs. 30 %), Hypertonie (11 % vs. 3 %), Nasenbluten (18 % vs. 4 %), Akne (11 % vs. 3 %), Herpes simplex (12 % vs. 3 %), unbeabsichtigte Verletzungen (13 % vs. 3 %), Schlaflosigkeit (25 % vs. 13 %), Rhinitis (22 % vs. 5 %), Sinusitis (21 % vs. 7 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (7 % vs. 1 %).
• (Paclitaxel +Doxorubicin ) Anomalie der Herzkontraktion (≥20 % Verringerung der links-ventrikulären Ejektions-Fraktion) bei 15 % der Patienten gegenüber 10 % beim Standard FAC-Dosierungsschema beobachtet. Wenn Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patientinnen, die zuvor mit Anthracyclinen behandelt wurden, angewandt wurde, erhöhte sich die Häufigkeit und Schwere einer Herzfunktionsstörung im Vergleich zur Paclitaxel-Monotherapie (NYHA-Klasse I/II 10 % vs. 0 %; NYHA-Klasse III/IV 2 % vs. 1 %) und wurde selten mit Todesfällen in Verbindung gebracht (siehe Fachinformation für Trastuzumab). Außer in diesen seltenen Fällen sprachen alle Patienten auf eine geeignete medizinische Behandlung an.
• Bei Patienten, die gleichzeitig eine Strahlentherapie erhalten hatten, wurde über Strahlen-Pneumonitis berichtet.
• AIDS-assoziiertes Kaposi-Sarkom:  Neben den  bereits aufgeführten UAWs  trat Neutropenie als wichtigste hämatologische Toxizität auf. Während des ersten Behandlungszyklus kam es bei 20% der Patienten zu einer schweren Neutropenie (<500 Zellen/mm3). Über den gesamten Behandlungszeitraum wurde bei 39 % der Patienten eine schwere Neutropenie beobachtet. Bei 41 % der Patienten dauerte die Neutropenie 47 Tage und bei 8 % der Patienten zwischen 30 – 35 Tagen an. Bei allen nachbeobachteten Patienten klang die Neutropenie innerhalb von 35 Tagen ab. Die Inzidenz einer mindestens 7 Tage dauernden Grad-4-Neutropenie betrug 22 %.
• Neutropenisches Fieber in Zusammenhang mit Paclitaxel trat bei 14 %der Patienten und 1,3%der Behandlungszyklen auf. Während der Paclitaxel-Anwendung kam es in Zusammenhang mit dem Arzneimittel zu 3 septischen Zwischenfällen (2,8 %)mit tödlichem Ausgang.

Taxol^®

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z. B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Anwendung von Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), ist nicht empfohlen, da die Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.

Studien mit Patienten die an einem Kaposi-Sarkom erkrankt waren und die eine umfangreiche Begleitmedikation erhielten, lassen vermuten, dass die systemische Clearance von Paclitaxel in Gegenwart von Nelfinavir und Ritonavir signifikant verringert war, nicht aber in Gegenwart von Indinavir. Zu Wechselwirkungen mit anderen Proteaseinhibitoren liegen keine ausreichenden Informationen vor. Folglich sollte Paclitaxel bei Patienten, die Proteaseinhibitoren als Begleitmedikation erhalten, vorsichtig angewendet werden.

1. Marks DH et al. (2018) Evaluation of Prevention Interventions for Taxane-Induced Dermatologic Adverse Events: A Systematic Review. JAMA Dermatol 154:1465-1472.
2. Picard M (2017) Management of Hypersensitivity Reactions to Taxanes. Immunol Allergy Clin North Am 37:679-693.
3. Sibaud V et al. (2016) Dermatological adverse events with taxane chemotherapy. Eur J Dermatol 26:427-443.