KIT-Gen

Das KIT-Gen wurde ursprünglich als Homolog des felinen Sarkom-Virus-Onkogens v-kit identifiziert und wird oft als Proto-Onkogen oder c-Kit bezeichnet. Das Kit-Gen ist auf Chromosom 4, Genlocus q11-q12 lokalisiert und kodiert für eine die Zellmembran verschiedener Zellen durchspannende (transmembrane) Rezeptor-Tyrosinkinase (Familie der Rezeptor-Tyrosinkinasen, zu denen auch der Platelet-derived-growth-factor-receptor-alpha gehört). Diese kann auch in löslicher Form auftreten.

Die vom KIT-Gen kodierte Rezeptor-Tyrosinkinase (KIT) hat eine N-terminale extrazelluläre Region mit fünf immunglobulinähnlichen Domänen, eine Transmembranregion und eine intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne am C-Terminus. Das KIT-Protein ist ein klassischer Wachstumsfaktorrezeptor und bindet spezifisch den sogenannten Stammzellfaktor (auch Kit-Ligand oder Mastzellwachstumsfaktor- s.u. KITLG).

KIT wird physiologischerweise in hämatopoetischen Stammzellen, Keimzellen der Gonaden, den interstitiellen Zellen von Cajal (intestinale Schrittmacherzellen) und Mastzellen sowie Melanozyten exprimiert. Die KIT-mediierte Signaltransduktion reguliert Proliferation, Differenzierung und Apoptose und spielt eine Rolle bei der Gametogenese, Hämatopoiese, Mastzellentwicklung, Melanogenese und Entwicklung der Cajalzellen.
Beim KIT-Gen handelt es sich um ein Protoonkogen (Vorstufe eines potenziell krebsauslösenden Genprodukts).  Für das KIT-Gen wurden mehrere Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Mutationen im KIT-Gen werden mit gastrointestinalen Stromatumoren, Mastzellerkrankungen, akuter myeloischer Leukämie und Piebaldismus in Verbindung gebracht.

• Das C-KIT-Genprodukt (auch c-Kit, CD 117- s.a. CD-Klassifikation) wird v.a. in hämatopoetischen Stammzellen aber auch in multipotenten und myeloischen Vorläuferzellen gefunden. Es wird durch seinen Liganden (=Stammzellfaktor) aktiviert.

• Kit ist für die Proliferation und Differenzierung von Stammzellen von entscheidender Bedeutung (Hämatopoese, Angiogenese).

• Von herausragender diagnostischer Bedeutung ist der Nachweis einer  c-Kit-Expression bei den gastrointestinalen Stromatumoren (GIST). Ungefähr 95% aller GIST sind immunhistochemisch CD117-positiv. Die überwiegende Mehrzahl aller anderen Sarkome sowie Karzinome und auch Lymphome sind CD117-negativ, sodass dieser Marker eine sehr gute Sensitivität und Spezifität für die Diagnose eines GIST aufweist.

• Neben GIST sind systemische Mastozytosen sowie Seminome am häufigsten CD117-positiv. Diese Neoplasien weisen allerdings Mutationen in anderen Exons des KIT-Gens als GIST auf und sind nur teilweise Imatinib-sensitiv. Die CD117-Expression ist aber nicht spezifisch für diese Entitäten. Andere maligne Tumore, vor allem adenoid-zystische Karzinome, Thymuskarzinome können das Protein ebenfalls exprimieren. Deutliche (Über-)Expressionen werden in malignen Melanomen vom akrolentiginösen Typ und in Schleimhautmelanomen gefunden.
• Weiterhin spielt das kodierte c-Kit eine bedeutende Rolle bei der Pigmentierung der Haut, der Darmfunktion und der Spermatogenese. C-Kit wird in den junktionalen Anteilen von gutartigen melanozytären Naevi vom Compound-Typ exprimiert, in den dermalen Anteilen nur in geringem Maße.
• Mutationen im KIT-Gen führen zum Piebaldismus, der durch großflächige Depigmentierungen und einer auffällige Stirnlocke (Poliose) gekennzeichnet ist. Der c-Kit-Rezeptor ist essenziell an der Wanderung von Melanoblasten aus der Neuralleiste beteiligt. Bei Tieren führen Mutationen im KIT-Gen zu Leuzismus (Weißscheckigkeit)
• KIT-Mutationen spielen bei den Mastozytosen eine bedeutende Rolle. Durch diese Mutation kommt es zu einer autokrinen Dysregulation, wodurch es zu einer vermehrten Proliferation, verlängertem Überleben und verstärkter Mediatorfreisetzung in den Mastzellen kommt.
• Eine Mutation im KIT-Liganden (KITLG) wurde bei der Streifenförmigen und wirbelförmigen nävoiden Hypermelanose nachgewiesen (Sorlin A et al. (2017).

Kit-Mutationen:

• Kit-inaktivierende Mutationen können bei Heterozygoten zu Fertilitätsstörungen, zum Piebaldismus beim Menschen und zum Leuzismus Tieren (Weißscheckigkeit).
• Kit-aktivierende Mutationen können zu einer Funktionsverstärkung ("gain of function") führen, z.B. zu einer "stem cell factor"-unabhängigen Proliferation von Mastzellen (Punktmutationen des Kit-Gens werden bei einem Teil der systemischen Mastozytosen nachgewiesen).

Resultierende Konformationsänderungen des aktiven Zentrums der Tyrosinkinase führen zu einer Autophosphorilierung des Tyrosinkinaserezeptors, mit konsekutiver Autostimulation und hierdurch zu einer ligandenunabhängigen Zellproliferation.

1. Horny HP et al. (2008) Die Mastozytose. Dt. Ärzteblatt 40: 686-692 
2. Pillomi L et al. (2011) The usefulness of c-Kit in the immunohistochemical assessment of melanocytic lesions. Eur J Histochem 55:e20
3. Sorlin A et al. (2017) Mosaicism for a KITLG Mutation in Linear and Whorled Nevoid Hypermelanosis.
   J Invest Dermatol 137:1575-1578.
4. Yarden Y et al. (1987) Human proto-oncogene c-kit: a new cell surface receptor tyrosine kinase for an unidentified ligand. EMBO Journal 6: 3341-3351.