Ipilimumab

Ipilimumab ist ein vollständig humanisierter, monoklonaler IgG1κ-Anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4)-Antikörper mit indirekter antitumoraler Wirkung. CTLA-4 wird von CD4/CD8 positiven Zellen exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle in der Regulation der  Immunantwort. Ipilimumab blockiert die immuninhibitorische Wechselwirkung zwischen CTLA-4 und seinen Liganden (CD80/CD86), was mit einer verstärkten Aktivierung und Proliferation von T-Zellen verbunden ist. Ipilimumab verstärkt somit die körpereigene T- Zell-vermittelte Immunantwort und kann indirekt gegen immunogene Neoplasien wirken. Ipilimumab gehört in die Gruppe der sog. Checkpoint-Inhibitoren oder Checkpoint-Modifier (s.u. Immun-Checkpoint). Hierzu gehören auch Substanzen, die ein weiteres Schlüsselmolekül auf T-Lymphozyten, PD-1, inhibieren (s.u. Nivolumab).

Bristol Myers Squibb publizierte Ergebnisse einer 676 Patienten umfassenden Phase III-Studie mit dem monoklonalen Antikörper Ipilimumab präsentiert. Demnach kann bei Patienten mit fortgeschrittenem, metastasiertem Melanom die Gesamtüberlebensrate verbessert werden. Bei einer randomisierten Doppelblindstudie konnte sowohl in Monotherapie als auch in Kombination mit der Vakzine "GP100" eine statistisch signifikante Steigerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Verabreichung von GP100 allein erzielt werden. 44-46% der Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden, aber nur 25% des Kontrollarms überlebten nach einem Jahr, nach 2 Jahren betrug die Überlebensrate 22-24% bei Ipilimumab im Vergleich zu 14% im Kontrollarm. Nebenwirkungen traten bei 60% der Pat. auf. Die häufigsten Nebenwirkungen betrafen das Immunsystem und waren somit direkt mit dem Wirkmechanismus des Antikörpers verknüpft.

Die Nebenwirkungen verliefen in manchen Fällen schwer oder sogar lebensbedrohend (14 Todesfälle in der Studie) und betrafen in erster Linie den Gastrointestinaltrakt (immunvermittelte Colitis bei etwa 44% der Patienten), die Haut (47-68% der Patienten zeigen ein makulo-papulöses Exanthem, das nach 3-4 Wochen eintritt), die Leber (Hepatitis), die Niere (Lupusnephritis) oder das endokrine System (Hypophysitis). Die Daten wurden im New England Journal of Medicine publiziert und auf dem 46. Jahrestreffen der American Society of Clinical Oncology präsentiert.

Außerdem wurde in jüngerer Zeit vermehrt über Fälle von Agranulozytose und Panzytopenie im Zusammenhang mit Ipilimumab berichtet.

Ipilimumab ist unter dem Namen YERVOY^® zur Therapie bei rezidivierten oder refraktären ebenso wie bei neudiagnostizierten fortgeschrittenen malignen Melanomen zugelassen.

Wichtig der Hinweis der in der 2013 verabschiedeten S3 Leitlinie (Diagnostik,Therapie und Nachsorge des Melanoms): "Das immunvermittelte Ansprechen auf Ipilimumab tritt meist verzögert ein, frühestens 12 Wochen nach Therapiebeginn. Teilweise können die Tumoren sich anfänglich noch vergrößern und trotzdem später noch schrumpfen".   

Vergleich zu Nivolumab: In einer Phase III-Studie wurden 906 Patienten nach kompletter Resektion von Melanomen des Stadiums IIIB und IIIC oder IV entweder mit intravenösem Nivolumab (3mg/kgKG alle 2 Wochen) oder mit Ipilimumab (10mg/kgKG alle 3 Wochen über 4 Dosierungen und anschließend alle 2 Wochen) behandelt. Die Patienten wurden über einen Zeitraum von 1 Jahr  bzw. bis zum Auftreten einnes Rezidivs oder nicht vertretbarer Toxizität  behandelt. Der direkte Vergleich, ergab bei besserer Verträglichkeit ein signifikantes längeres Überleben in der mit Nivolumab behandelten Gruppe (Weber J et al 2017).

1. Hodi S et al. (2010) Improved survival with Ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363: 711-723
2. Kähler K et al. (2011) Behandlung und Nebenwirkungsmanagement des metastasierten Melanoms mit CTLA-4-Antikörpern. JDDG 9: 277-286
3. Livingstone E et al. (2014) Therapierefraktäres Melanom mit Lungenmetastasen: Langzeitüberleben mit Ipilimumab nach anfänglicher Pseudoprogression. Thieme  Case Report 6:1-24
4. Mohr P (2014) Immunonkologische Therapie mit Ipilimumab - innovativer Wirkansatz leitet neue Ära in der Krebstherapie ein. Thieme Case Report 4:1-24
5. Weber J et al. (2017) Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma.
   N Engl J Med 377:1824-1835.