Imatinib

Tyrosinkinaseinhibitor zur Behandlung von onkologischen Erkrankungen.

Die Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 ist bei der chronisch myeloischen Leukämie (CML) (Philadelphia-Chromosom) charakteristisch. Dabei entsteht das als BCR-ABL bezeichnete Onkogen. Dieses Onkogen ist eine eine Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Tyrosinkinase, die verschiedene Substrate phosphoryliert. BCR-ABL unterbindet die normale Proliferation und Differenzierung der Zellen.

Imatinib hemmt die intrazellulär lokalisierte BCR-ABL-Tyrosinkinase , die bei chronischer myeloischer Leukämie (CML)  für das unkontrollierte Wachstum verantwortlich ist. Imatinib blockiert spezifisch die Bindungsstelle für ATP an der Tyrosinkinase BCR-ABL. Dadurch wird die Übertragung von ATP-Phosphatgruppen auf Tyrosinreste der Substrate inhibiert.

Weiterhin hemmt Imatinib auch die in der Plasmamembran lokalisierte c-Kit-Rezeptor-Tyrosinkinase (für den Wachstumsfaktor CSF = cytokine stem cell factor", die in mutierter Form für das Wacshtum gatrointestinaler Stromzelltumoren (GIST) von Bedeutung ist.

Darüberhinaus wird der Rezeptor PDGFR (platelet-derived-growth-factor receptor) gehemmt, der u.a. bei myelodysplastischen/myeloproliferativen Erkrankungen eine Rolle spielt. Listet man die verschiedenen Tyrosinkinasen nach abnehmender Affinität der Wirkstoffe, so lautet die Tyrosinkinase-Präferenz für Imatinib PDGFR > KIT > BCR-ABL, für Nilotinib BCR-ABL > PDGFR > KIT.  

Auf diese Weise wird die Signaltransduktion innerhalb von Zellen verhindert. Somit werden Prozesse der Migration, Invasion Angiogenese, Proliferation und Antiapoptose gestört.

Chronische myeloische Leukämie, primäre Eosinophilien.

Gastrointestinale Stromatumoren sowie myeloproliferative Erkrankungen.

Mögliche Anwendungen ( Off-Label-Use): Dermatofibrosarcoma protuberans; chronische Graft-versus-Host-Disease; systemische Sklerodermie; Hypereosinophilie-Syndrom (Off-Label-Use); Mastozytose (Off-Label-Use); akrolentiginöses malignes Melanom; Schleimhautmelanom.

Im Tierversuch wurde Teratogenität beschrieben. Keine Anwendung während der Schwangerschaft oder Stillzeit!

Zur Behandlung der CML: 400 mg/Tag (in der chronischen Phase) bzw. 600 mg/Tag (bei Blastenkrisen). Unter bestimmten Umständen, z.B. bei Progression der Erkrankung, Erhöhung auf 800 mg/Tag möglich.

Autoimmunphänomene und - erkrankungen deren Management und ggf. auch prophylaktische Behandlung von großer Bedeutung sind. Die häufigste Nebenwirkung stellt die immunvermittelte Colitis dar, bei der es je nach Schweregrad auch zu schweren, auch lang anhaltenden Diarrhöen kommen kann. Daneben werden auch andere immunvermittelte Erkrankungen wie die Hypophysitis, die Hepatitis, Iridocyclitis und die Exazerbation einer Lupusnephritis beobachtet.

Bei der chronischen myeloischen Leukämie wurde mehrfach das Auftreten einer AGEP unter Imatinib-Therapie beobachtet (Scott AD et al. 2015).

 

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Glivec^®

1. Gabrielli A et al. (2007) Stimulatory autoantibodies to the PDGF receptor: a link to fibrosis in scleroderma and a pathway for novel therapeutic targets. Autoimmun Rev 7: 121-126
2. Gabrielli A et al. (2007) Pathogenic autoantibodies in systemic sclerosis. Curr Opin Immunol 19: 640-645
3. Goldman JM et al. (2003) Chronic myeloid leukemia - advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 349: 1451-1464
4. Kähler HC et al. (2009) Hautveränderungen durch "targeted therapies" bei onkologischen Patienten. Hautarzt 60: 433-440

5. Scott AD et al. (2015) Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) secondary to imatinib in a patient with chronic myeloid leukaemia. Clin Exp Dermatol 40:926-927

6. Svegliati S et al. (2007) Stimulatory autoantibodies to PDGF receptor in patients with extensive chronic graft-versus-host disease. Blood 110: 237-241