BRAF-Inhibitoren

RAF steht als Akronym für "Rapidly growing fibrosarcoma". Das BRAF-Gen kodiert für die sog. Raf-Proteine (Kinasen). Raf-Kinasen kommen in allen Geweben von Säugetieren vor und gehören zu den Serin/Threonin-Proteinkinasen. Braf (B-raf) wurde als potentes Onkogen identifiziert.

Etwa die Hälfte aller malignen Melanome und eine größere Anzahl von Schilddrüsenkarzinomen (sowie eine Reihe anderer Tumore) exprimieren eine Mutation im BRAF-Gen. Der Austausch einer einzigen Aminosäure (Valin durch Glutaminsäure an Position 600) geht hier mit einer vermehrten Zellproliferation einher. In der Melanomentstehung spielt dieses Gen eine Rolle. Bemerkenswerterweise kann es durch "übermäßiges intermittierendes Sonnenbaden" zu dieser "Tumor-induzierenden" Mutation kommen.

In etwa 2/3 aller malignen Melanome findet sich diese Mutation. Die Mutation führt zu einer Daueraktivierung des BRAF-Gens, zu einer konstitutiv erhöhten Kinaseaktivität und zu aktiviertem ERK. Bemerkenswerterweise finden sich diese BRAF-Mutionen in Melanomen die durch intermittierende Sonneneinstrahlung hervorgerufen wurden, nicht jedoch in malignen Melanomen mit chronischer Sonnenexposition (Landi MT et al. 2006).    

BRAF-Mutationen sind jedoch nicht spezifisch für das maligne Melanom. In einer Studie konnten somatische Mutationen des B-RAF-Gens (insbes. die V600E-Mutation) bei 77% der untersuchten melanozytären Naevi festgestellt werden. Die V600E BRAF-Mutation führt zunächst zu einer Beschleunigung der Zellalterung (Seneszenz). Dies macht die Zelle vulnerabler für weitere Mutationen (second hit), die dann zu einer malignen Entartung führen kann.

Weiterhin sind BRAF-Mutationen bei 50% der Langerhans-Zellen der pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytosen nachweisbar.

Das BRAF-Gen kodiert eine Kinase, die durch BRAf-Inhibitoren (s.u. Vemurafenib, Dabrafenib,Sorafenib) gehemmt werden kann. 

Bei einer BRAF-Hemmung kann es durch eine vermehrte Stimulation anderer RAF-Kinasen zu einer paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalwegs kommen. Dies führt zu einer vermehrten Keratinozytenstimulation.  Die Folge ist das unerwartete Auftreten von nichtmelanotischen Hauttumoren bei fast 80% der Patienten: Seborrhoische Keratosen, palmo-plantare und follikuläre Hyperkeratosen. Bei 20-30% der Patienten treten überraschen schnell wachsende Keratoakanthome bzw. Plattenepithelkarzinome auf. 

Seltener ist das Auftreten von eruptiv auftretenden melanozytären Naevi, Photosensibilität oder follikulären makulo-papulösen Exanthemen.  

Zu den weiteren Nebenwirkungen gehören Fatigue, Arthralgien und ein Radiation-Recall-Dermatitis. 

Folgende BRAF-Inhibitoren stehen zur Verfügung: 

• Vemurafenib
• Dabrafenib
• Sorafenib 
• Encorafenib

Der von der Firma Plexxikon in Berkeley/Kalifornien entwickelte BRAF-Inhibitor PLX 4032 (inzwischen Hoffmann La Roche) gehört zu den vielversprechenden Kandidaten für eine effektive Therapie des malignen Melanoms. PLX 4032 ist inzwischen zugelassen (s.u. Vemurafenib). Die hiermit behandelten Patienten (BRIMP-Studie) überlebten durchschnittlich mindestens 6 Monate ohne Progression der Melanomerkrankung (progressionsfreie Überlebenszeit). Weiterhin konnten Regressionen bei Patienten mit Leber-, Lungen- und Knochenmetastasen nachgewiesen werden. Die Ansprechrate der Tumoren liegt somit bei über 80 Prozent.  Ein weiterer bereits zuvgelassener BRAF-Inhibitor ist Dabrafenib.

1. Bloethner S et al.(2007) Differential gene expression in melanocytic nevi with the V600E BRAF mutation. Genes Chromosomes Cancer 46:1019-10227
2. Landi MT (2006) MC1R germline variants confer risk for BRAF-mutant melanoma. Science 313:521-522.