Vaskuläre Malformationen (Uebersicht) Q28.88

Häufige, syndromale oder nicht-syndromale, benigne, mono- oder polytope Gefäßfehlbildungen als Folge einer abnormen embryonalen Gewebsentwicklung. Die unter der Bezeichnung "vaskuläre Malformation" zusammengefassten Krankheitsbilder können Gefäßfehlbildungen in verschiedenen Geweben (Haut, Muskel, Knochen) oder in  verschiedenen Organe (z.B. Haut und ZNS) umfassen.

Vaskuläre Malformationen sind im Gegensatz zu dem Hämangiom des Säuglings zum Zeitpunkt der Geburt stets angelegt vorhanden, auch wenn sie über Jahre sich zunächst nur diskret manifestieren oder auch klinisch völlig unbemerkt bleiben können.

Vaskuläre Malformationen zeigen zunächst ein dem Köperwachstum proportionales Größenwachstum, bilden sich nicht zurück und können jedoch im Laufe des Lebens eine autonome Proliferation (Überwuchs) aufweisen (s.a. Naevus flammeus - Port-wine stain).

Die teilweise verwirrende morphologische Vielfalt der echten vaskulären Geschwülste sowie der vaskulären Fehlbildungen (je nachdem  welche Art von Gefäß betroffen ist: Kapillare, Vene, Arterie, gemischt?), ihre Lokalisation in unterschiedlichen Anteilen des Haut-Subkutan-Muskel-Kompartiments, ihre häufig schwierige pathogenetische Zuordnung (Malformation, echte Geschwulst?) macht eine allseits befriedigende Einteilung zwar schwierig, jedoch unumgänglich. Bei dem Versuch einer systematischen Einteilung der vaskulären Malformationen kann man nach den folgenden Gesichtspunkten vorgehen:

Ätiologische Zuordnung:

• Fehlbildung (Naevus/Hamartom der Haut)
• echte Neoplasie

Klassifikation nach haemodynamischen Kriterien (low-flow und high-flow Läsionen):

• High-flow: AV-Fisteln, arterielle und arteriovenöse Malformationen.
• Low-flow: Kapilläre (z.B. Naevus flammeus) und lymphatische Malformationen (Lymphangiome) zeigen eine geringe oder keine Flussgeschwindigkeiten.

Histopathologische Zuordnung:

• kapillär (kapilläre Malformationen - syn. kapilläre Naevi), KM - Port-wine stain - Naevus flammeus)
• venös (venöse Malformation oder gemischt, VM - oder CM/VM - z.B. Angiokeratoma circumscriptum)
• arteriell (AM oder gemischt CM/VM/AM/AVM)
• lymphatisch (LM)
• gemischt CM/VM/AM/LM)  

Hämodynamische/ funktionelle Zuordnung:

• low-flow
• high-flow

Klassifikation der vaskulären Malformationen nach pathologisch-anatomischen Gesichtspunkten:

• Arterielle Malformationen (selten isoliert; meist trunkuläre Malformationen mit Hypo- und Aplasien von peripheren Arterien)
• Arterio-venöse Malformationen (meist im Rahmen von komplexen Malformationen):
  • Hämangiom, arteriovenöses
• Venöse Malformationen (VM/Dysplasie tiefer Venenkomplexe - häufig Befall der Extremitätengefäße, seltener andere Körperregionen,  venöse Aneurysmen):
  • Dysplasien tiefer Extremitätenvenen (klinisch: Bild der chronischen venösen Insuffizienz)
  • Dysplasie der Venenklappen (Avalvulie, Hypovalvulie) (klinisch: Bild der chronischen venösen Insuffizienz)
  • Venöse Malformationen,  multiple kutane und mukosale (familiäre) (VMCM-familiär/Mutationen im TEK-Gen). 
  • Venöse Malformationen, multiple kutane und mukosale (sporadische) (VMCM-sporadische/Mutationen im TEK-Gen) 
  • Venöse Malformationen, unifokale (isolierte)  (VM/Mutationen im TEK-Gen)
  • Naevus venosus segmentaler (flächige und retikuläre Phlebekatsien/Mutationen im TEK-Gen?)
  • Phlebektasie genuine diffuse, Bockenheimer (tiefe/extrafasziale Venensysteme oder Kombination; Mutation im  TEK-Gen) 
• Kapilläre und postkapilläre Malformationen (CM):
  • Nicht-syndromale kapilläre Malformationen:
    • Naevus flammeus (asymmetrischer)/ nicht syndromaler Portwein-Fleck/Mutation in den Genen GNAQ/GNA11)
    • Cutis marmorata teleangiectatica congenita (van Lohuizen-Syndrom/postzygotische Mutation in der frühen Embryogenese im GNA11-Gen?)
    • Angioma serpiginosum (diffus und segmental/anzunehmen sind Mutationen im PORCN -Gen) 
    • Naevus vascularis mixtus (Kombination eines Naevus flammeus mit einem Naevus anaemicus; läsionale Mutationen im GNA11-Gen)
  • Syndromale kapilläre Malformationen + syndromale kpilläre/venöse Malformationen
    • Sturge-Weber-Syndrom ( eine aktivierende somatische GNAQ-Mutation istdie häufigste somatische Mutation/ somatische GNA11- und GNB2-Mutationen können ebenfalls mit dem SWS in Verbindung stehen (Yeom S et al. 2022).
    • Mikrozephalie-Kapillar-Fehlbildungs-Syndrom (Mutation im STAMBP-Gen)
    • Megalenzephalie-Kapillarmissbildungs-Polymikrogyrie-Syndrom (Mutation im PIK3CA-Gen) 
    • Kapilläres-Malformation-Arteriovenöses-Malformations-Syndrom 1 (Hautmanifestation: Rhodoider Naevus;  Mutation im RASA1-Gen)
    • Kapilläres-Malformation-Arteriovenöses-Malformations-Syndrom 2 -(Hautmanifestation: Rhodoider Naevus; Mutation im EPHB4-Gen)
    • Cobb-Syndrom (Neurokutanes Angiodysplasie-Syndrom): Kombinatiion eines Naevus flammeus mit vaskulären Malformation der Rückenmarkgefäße. Kein familiäres Vorkommen, Gendefekt unbekannt!
    • Klippel-Trénaunay-Syndrom (kapillär/venös/osteogen) Haut:Unilateraler Naevus flammeus, primäre Varikose, Riesenwuchs der läsionalen Extremität (Mutationen im AGGF1-Gen)
    • Parkes Weber-Syndrom (kapillär/venös/osteogen mit arteriovenösen Shunts) Haut: Quadrantenbezogener Naevus flammeus. Assoziationen mit Mutationen im RASA1-Gen.  
    • Von Hippel-Lindau-Syndrom (VHS) (kapillär): Neuro-kutane Systemerkrankung; Haut: Naevus flammeus; am häufigsten retinale, zerebelläre und spinale Hämangioblastome, Nierenzellkarzinome (RCC) und Phäochromozytome (Keimbahnmutationen) im VHL-Gen)
• Phakomatosis pigmentovascularis
  • Typ I (CM + epidermaler Naevus) 
  • Typ II (Phakomatosis  caesioflammea) (CM + Mongolenfleck+/- Naevus anaemicus) 
  • Typ III (Phakomatosis spilorosea-Naevus-rhodoides-Syndrom) (CM + Naevus spilus+Naevus anaemicus; Mutation im PTPN11-Gen (Polubothu S et al. 2019)
  • Typ IV (CM + Mongolenfleck+ Naevus anaemicus+Naevus spilus)
  • Typ V (Phakomatosis caesiomarmorata) (CM - Typ Cutis marmorata teleagiectatica + Mongolenfleck +/- blaue Skleren, Hypertrophie des Beins, Asymmtrie der Hirnhälften; Mutationen in den Genen GNAQ/GNA11) 
• Naevus vascularis mixtus-Syndrom (Mutation in GNA11) 
• Proteus-Syndrom (Portweinnaevus vom Proteus-Typ/ Punktmutationen im AKT1-Gen)
• CLOVES-Syndrom (Portweinnaeuvus vom CLOVES-Typ/Mutationen im PIK3CA-Gen) 
• Teleangiektatische Malformationen (s.u. Teleangiektasie)
  • Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica (M.Osler)
  • Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom, Mutation in ATM-Gen)
  • Unilaterales naevoides Teleangiektasie-Syndrom vom fleckförmigen Typ (wahrscheinlich kein postzygotisches Mosaik)
  • Unilaterale punktförmige Teleangiektasien (wahrscheinlich kein postzygotisches Mosaik)
  • Maffucci-Syndrom (komplexe vaskuläre Fehlbildungen mit Enchondromen. Mutationen in den Genen IDH1/IDH2)
• Sog. Angiokeratome (ätiopathogenetisch nicht zusammenhängend) 
  • Gruppe der lysosomalen Speicherkrankheiten (dermatologisch: Angiokeratoma corporis diffusum; Krankheitsbilder: Morbus Fabry; Fukosidose; Morbus Kanzaki und weitere)
• Angiokeratoma circumscriptum (segmentaler vaskulärer verruköses Naevus)
• Angiokeratoma Mibelli
• Angiokeratoma scroti/vulvae (Fordyce)
• Angiokeratom, solitäres.
• Lymphatisch (z.T. syn. mit Lymphangiom - s.u. Malformation lymphatische)
  • Lymphangiome, oberflächliche und tiefe:
    • Lymphödeme
    • Lymphangioma cavernosum (makrozystische lymphatische Malformation)
    • Lymphangioma circumscriptum (mikrozystische lymphatische Malformation)
    • Hämangiom targetoides hämosiderotisches (Lymphatische Kokardenmalformation)
    • Lymphatische superfizielle netzartige Malformation (Naevus lymphangioreticularis)
    • Lymphangiomatose.
• Sonstige:
  • Unna-Fleck (Lachsfleck oder Storchenbiss/kein vaskuläres Hamartom/Naevus) 
  • Blue-Rubber-Bleb-Naevus-Syndrom (Mutation im TEK-Gen, Störung der Rezeptor Tyrosinkinase TIE-2)
  • Naevus anaemicus (funktionelle Konstriktion der Kapillaren/syndromale Assoziationen mit Phakomatosis caesioflammea)
  • Hamartom, ekkrines, angiomatöses (Naevus syringocapillaris)- Vermehrung von Kapillaren und ekkrinen Schweidrüsen/läsionale Hyperhidrose

  • PIK3CA-assoziiertes Überwuchs-Syndrome(PROS) - als komplexe Überwuchsssyndrome (PROS) die eine Reihe von klinischen Befunden mit segmentalem/fokalem Überwachstum (einschließlich vaskulärer Malformationen) umfassen.

Es fehlen genaue Zahlenangaben für die Anzahl betroffener Menschen weltweit. In Deutschland selbst leiden weniger als 0,5 % der Menschen an diesen seltenen Erkrankung. Schätzungen zufolge betrifft dies ca. 450.000 Menschen.

Bei den sporadischen nicht familiären Patienten mit venösen Malformationen werden bei etwa der Hälfte der Fälle somatische Mutationen im TEK-Gen nachgewiesen, die mit der Anwesenheit von aktivierenden PIK3ca-Muationen (phosphatidylinositol 3-kinase) einhergehen (Castillo P et al. 2016).   

Menschen mit einer Gefäßanomalie durchlaufen aufgrund der Seltenheit und Vielgestaltigkeit oftmals viele Stationen, bevor ihre Erkrankung korrekt diagnostiziert und therapiert wird.

Die Betreuung von Patienten mit Gefäßanomalien sollte in spezialisierten Zentren erfolgen. Dabei sollte gewährleistet sein, daß die erforderlichen Experten aus verschiedenen Fachgruppen über ihre Fachgrenzen hinweg, eng und interaktiv miteinander arbeiten und in regelmäßigen Abständen klinischer und wissenschaftlicher Wissensaustausch erfolgt.

Die Therapie richtet sich nach der individuellen Art und Ausprägung der Gefäßanomalie, die es erfolgreich minimal-invasiv oder operativ auszuschalten gilt.  Zur symptomatischen Behandlung von Gefäßmalformationen gehören u. a. neben der individuellen Schmerztherapie die Kompressionstherapie sowie orthopädische und physikalische Maßnahmen.

Die Mehrheit der Gefäßanomalien können dabei minimalinvasiv mit Sklerosierungen oder Katheterverfahren behandelt werden. Operative chirurgische Eingriffe alleine sind seltener, jedoch vor allem in Kombination mit minimal-invasiven Techniken gut möglich und sinnvoll.

Zur klinischen Subklassifizierung vaskulärer Malformationen kann neben Anamnese und klinischem Verlauf auch die klinische Untersuchung beitragen.

Venöse und lymphatische Malformationen sind weich und komprimierbar; "high-flow" Läsionen erscheinen fest. Während Lymphangiome bei Infektionen ein plötzliches Größenwachstum zeigen, nehmen venöse Malformationen bei Druckerhöhung (Pressen, Vornüberbeugen) an Volumen zu. "High-flow" Läsionen können mit einer Temperaturerhöhung über dem betroffenen Areal und einem fühlbaren Pulsieren einhergehen.

Bei den kapillären/postkapillären Malformationen ist die Gruppe der sog. Angiokeratome aufgeführt.  Den unter 1-5 aufgelisteten Erkrankungen liegen metabolische Erkrankungen zugrunde die unter dem klinischen Bild des "Angiokeratoma corporis diffusum" dermatologisch in Erscheinung treten.

1. Baumann NM et al.(1997) Treatment of massive or life-threatening hemangiomas with recombinant alfa-2a interferon. Otolaryngol Head Neck Surg 117: 99-110
2. Castel P et al.(2016) Somatic PIK3CA mutations as a driver of sporadic venous malformations. Sci Transl Med 8(332):332ra42.

3. Erola I et al. (2003) Capillary malformation-ateriovenous malformation, a new clinical and genetic disorder caused by RASA1 mutation. Am J Genet 73:1240-1249

4. Fernández-Guarino M et al. (2008) Phakomatosis pigmentovascularis: Clinical findings in 15 patients and review of the literature. J Am Acad Dermatol 58:88–93.
5. Happle R (2005) Phacomatosis pigmentovascularis revisited and reclassified. Arch Dermatol. 141:385–388.
6. Mulliken JB, Glowacki J (1982) Hemangiomas and vascular malformations of infants and children: A classification based on endothelial characteristics. Plast Reconstr Surg 69: 412-422
7. Mulliken JB (1988) Diagnosis and natural history of hemangiomas. In: Vascular birthmarks: Hemangiomas and vascular malformations. Saunders, Philadelphia.
8. Polubothu S et al. (2019) Phakomatosis pigmentovascularis spilorosea and speckled lentiginous naevus syndrome  are caused by mosaic mutations in gene PTPN11. Pediatr Dermatol 36:S7
9. Polubothu S et al. (2023) PTPN11 Mosaicism Causes a Spectrum of Pigmentary and Vascular Neurocutaneous Disorders and Predisposes to Melanoma. J Invest Dermatol 143:1042-1051.e3.
10. Seyberth HW et al. (2002) Fortgeschrittene extrakranielle Hämangiome und vaskuläre Malformationen. Dtsch Ärztebl 99: A-188 / B-153 / C-149