Morbus Fabry E75.2

Anderson, 1898; Fabry, 1898

X-chromosomal vererbte, seltene lysosomale Speicherkrankheit (s.u. Lysosom) mit Mangel an der lysosomal lokalisierten alpha-Galaktosidase A, mit neurologischen, nephrologischen, kardialen und dermatologischen (kleinpapulöse Angiome bei etwa 70% der Patienten) Symptomen.

Inzidenz: 1:40.000

X-chromosomal-rezessiv vererbte Mutation des alpha-Galaktosidase A-Gens (GLA-Gen), das auf dem Genlokus Xq22 lokalisiert ist. Die Folge ist ein Mangel an alpha-Galaktosidase A und eine  Anhäufung von Glykosphingolipiden, vorzugsweise von Globotriaosylceramiden und Galabiosylceramiden, in den vaskulären Endothelien, aber auch in anderen Zellen (Myokard) führt.

Erste Symptome in Kindheit und Adoleszenz (v.a. Akroparästhesien, Angiokeratome, Lidödeme oder Vasospasmen), Innenorganbeteiligung erst im Erwachsenenalter klinisch auffällig. Bei kardialer oder renaler Variante isolierter Befall von Herz oder Niere, häufig erst ab dem 45. Lebensjahr (late onset).

Nabelregion (Leitsymptom), Glutäen, Skrotum, Rumpf, seltener Extremitäten. Selten ist eine Beteiligung der Mundschleimhaut und der Konjunktiven.

In den ersten Lebensjahren (Beginn meist im Schulkindalter) stehen eine diffuse Schmerzsymptomatik und Parästhesien der Extremitäten, Angiokeratome und Hypohidrose im Vordergrund der klinischen Erscheinungen.

Integument (70% der Pat.; Angiokeratome): Multiple, symmetrisch verteilte, 1-3 mm große, purpurrote bis schwarzblaue, nur teilweise hyperkeratotische Papeln. Die Ausprägung kann sehr diskret sein oder fehlen. Büschelartige Aufzweigung von Kapillaren der Nagelfalz als möglicher Vorbote eines Angiokeratoms. Hypo- oder Anhidrose, daher Temperaturerhöhung bei körperlicher Belastung; erhöhte Empfindlichkeit gegenüber plötzlichem Temperaturwechsel.

Im weiteren Verlauf vordergründig Symptome der Gefäßbeteiligung, z.B. Herzinsuffizienz  aufgrund kardiovaskulärer Veränderungen (hypertrophische Kardiomyopathie durch Glykolipidablagerungen im Myokard; weiterhin in den den Mitral- und Aortenklappen sowie in den Koronargefäßen), progrediente Niereninsuffizienz, nephrogene Hypertonie und zerebrale Insulte.

Augenbeteiligung: Wirbelförmige, subepitheliale, gelb-braune Hornhauttrübungslinien (Cornea verticillata in 80% der Fälle), Aneurysmen der Retinagefäße, ampullenartige Auftreibungen der Konjunktivalvenen.

Neurologische Symptome: Parästhesien, temperaturabhängige Schmerzkrisen der Extremitäten (Akroparästhesien) die ab dem 30. LJ rückläufig sind, Kopfschmerzen, TIA, Paresen, zerebrale Blutungen.

Tinnitus, Hörverlust

Progrediente Nierenbeteiligungen: beriets im Kindesalter asymptomatische Mikroproteinurie; häufig zunehmender Funktionsverlust der Nieren bis hin zum terminalen Nierenversagen.

Bestimmung von Globotriaosylceramid (Gb3) in Blut (Norm: < 2,3ug/l) und Urin.  

Ergänzend: Bestimmung der α-Galactosidase A-Aktivität in Leukozyten, Serum, Tränenflüssigkeit.

Bei Hemizygoten keine oder deutlich verminderte Enzymaktivität; bei heterozygoten Frauen u.U. keine oder geringfügige Verminderung der Enzymaktivität - dennoch ist eine klinische Symptomatik nicht ausgeschlossen!

Beachte: Frauen stellen ein genetisches Mosaik dar: in einem Teil der Körperzellen ist das funktionstüchtige X-Chromosom angeschaltet, in einem anderen Teil hingegen abgeschaltet. Frauen können ebenfalls erkranken, jedoch später und mit deutlich abgeschwächten Symptomen. 

Hinweis: Es gibt auch GLA-Polymorphismen ohne Krankheitswert.    

 

Akanthotische, teilweise hyperkeratotische Epidermis. Hyperkeratose kann fehlen. Subepidermale Kapillarektasien, vielfach von den lang ausgezogenen Reteleisten umschlossen. Lipidnachweis in Gefäßwänden u. Haarbalgmuskeln (sudanschwarz oder sudanrot, intensive PAS-Reaktion). Elektronenmikroskopie: Intrazytoplasmatische, osmiophile Einschlusskörper in Endothelzellen. 

Bemerkung: Alle auf lysosomalen Speicherkrnakheiten beruhenden Angiokeratome sind histologisch gleichartig. 

Andere Typen von Angiokeratomen, z.B. Angiokeratoma Mibelli, Angiokeratoma circumscriptum scrotalis (keine doppelbrechenden Lipide), andere Sphingolipidosen, senile Angiome, Teleangiectasia hereditaria haemorrhagica.

Enzymersatztherapie: Agalsidase alpha (Replagal) 0,1 mg/kg KG über 40 Minuten oder Agalsidase beta (Fabrazyme) 1 mg/kg KG über 2-4 Stunden in regelmäßigen (meist 14-tägigen) Intervallen. Beide Präparate bewirken oft mindestens eine Stagnation des Krankheitsverlaufes, Rückgang der Akroparästhesien u. Verbesserung der Lebensqualität. Hinweise auf Verbesserung der Herz- u. Niereninsuffizienz. Darüber hinaus symptomatische Behandlung der kardiovaskulären, pulmonalen und muskulären Störungen.

Untherapiert infaust. Letaler Ausgang zwischen 30. und 50. Lebensjahr aufgrund der kardio- u. renovaskulären Komplikationen (Urämie oder vaskuläre Insulte). Unter Therapie wahrscheinlich wesentliche Verbesserung der Prognose. Bei late-onset Varianten normale Lebenserwartung.

Diagnosestellung häufig erst im Erwachsenenalter mit Fortschreiten der klinischen Symptomatik. Bei Krankheitsverdacht interdisziplinäres Vorgehen mit Durchführung von molekulargenetischer Analyse, Histologie, Knochenmarkbiopsie, Urinsediment (Malteserkreuze: polarisationsmikroskopisch doppelbrechende Ceramidkristalle). Augenuntersuchung mit Spaltlampe: Subepithelial abgelagerte Glykosphingolipide.

Kapillarmikroskopie: Büschelartige Aufzweigung einiger Kapillaren in 2 bis 5 Schlingen und Elongation derselben. Mittelgradige Plexussichtbarkeit (Plexusscore 2 nach Maricq). Die pathologische Kapillaroskopie kann evtl. ein Hinweis sein auf eine systemische Gefäßveränderung, die auch ohne Lipidablagerung in den Endothelzellen ablaufen kann. Die Veränderungen ähneln denen bei systemischen Kollagenosen.

Pränatal-Diagnostik: Chorionzottenbiopsie in 10.-12. SSW oder Amnioszentese in 15.-18. SSW.

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