PIK3CA-Gen

PIK3CA ist das Akronym für die Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Alpha.

Phosphoinositid-3-Kinasen auch PI-3-Kinasen (PI3K) genannt, sind einer der am häufigsten dysregulierten Signalwege bei menschlichen Krebserkrankungen und mit vielen zellulären Funktionen wie Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung, Motilität, Überleben und intrazellulärem Trafficking verbunden. PIK3CA  ist ein integraler Bestandteil des PI3K-Signalwegs.

PIK3CA ist seit langem als Onkogen beschrieben worden. Die Kinase besitzt zwei Haupt-Hotspots für aktivierende Mutationen, der 542/545-Region der helikalen Domäne und der 1047-Region der Kinasedomäne.  Ein Pseudogen dieses Gens ist auf Chromosom 22 definiert worden.

Die Bestimmung des Mutations-Status des PIK3CA-Gens ist u. a. wichtig bei der Behandlung von Patienten mit:

• Kolorektalem Karzinom (CRC)
• Mammakarzinom
• Lungenkarzinom
• Akrolentiginösem Melanom (ALM).

Verzeichnis der Krankheiten mit nachgewiesenen Keimbahn – und somatischen Mutationen im PIK3CA-Gen:

• Krankheitsverursachende Keimbahnmutation/en : Cowden-Syndrom
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: CLOVE(S)-Syndrom
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: Hemihyperplasie-multiples Lipomatosis-Syndrom
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: Hemimegalenzephalie
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: Hepatozelluläres Karzinom, adultes
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: Makrodaktylie der Finger, unilateral
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: Makrodaktylie der Zehen, unilateral Hemihyperplasie-multiples Lipomatosis-Syndrom
• Krankheitsverursachende somatische Mutation/en: Segmental-progressives Großwuchssyndrom mit fibroadipöser Hyperplasie

• PIK3CA-related overgrowth spectrum“ (PROS). Zu dieser Entität gehört das „Megalencephaly-capillary malformation-polymicrogyria“(MCAP)-Syndrom, bei dem die asymmetrische Wachstumsstörung meist ab Geburt vorhanden ist und im Verlauf der Kindheit weiter zunimmt. Betroffene Kinder weisen häufig eine Makrozephalie und kapilläre Gefäßfehlbildungen (Nävus flammeus) sowie eine marmorierte Haut auf. Der Nachweis von PIK3CA-Mutationen im Mosaik ist meist nicht im Blut, sondern nur an DNA aus betroffenem Gewebe möglich. Besonders gut sind Hautbiopsien geeignet. 

Die Mutationsfrequenz von PIK3CA beträgt beim Mammakarzinom ca. 30%, beim kolorektalen Karzinom 10-30% und beim Lungenkarzinom 1-3%. Beim Nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) können PIK3CA-Mutationen zusammen mit Mutationen im EGFR-Gen auftreten.

PI 3-Kinasen (Phosphoinositid 3-Kinasen, PI 3-Ks) sind eine Familie von Lipidkinasen, die in der Lage sind, das 3'OH des Inositolrings von Phosphoinositiden zu phosphorylieren. Sie sind für die Koordination einer Vielzahl von Zellfunktionen verantwortlich, darunter Proliferation und Überleben.

Die vom PIK3CA-Gen kodierte Phosphatidylinositol-3-Kinase besteht aus einer 85 kDa großen regulatorischen Untereinheit und einer 110 kDa großen katalytischen Untereinheit. Das von diesem Gen kodierte Protein stellt die katalytische Untereinheit dar, die ATP zur Phosphorylierung von PtdIns, PtdIns4P und PtdIns(4,5)P2 verwendet. Die PIK3CA-Kinase ist ein integraler Bestandteil des PI3K-Signalwegs und wird seit langem als Onkogen beschrieben, das zwei Haupt-Hotspots für aktivierende Mutationen aufweist: die 542/545-Region der helikalen Domäne und die 1047-Region der Kinasedomäne.

Unter Verbrauch von ATP werden Phosphatidylinositiol, Phosphatidylinositol-4-Phosphat und Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat phosphoryliert, um PIP3 (Phosphatidylinositol-3,4,5-Trisphosphate) zu erzeugen. PIP3 spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung von Signalkaskaden, die in Zellwachstum, Überleben, Proliferation, Motilität und Morphologie involviert sind.

Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) phosphoryliert Phosphatidylinositol (PI) und seine phosphorylierten Derivate an Position 3 des Inositolrings, um 3-Phosphoinositide herzustellen (Meier TI et al. 2004; Buchanan CM et al. 2013). Die Kinase verwendet ATP und PtdIns(4,5)P2 (Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphat) zur Bildung von Phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphat (PIP3) (Maheshwari S et al. 2017). PIP3 spielt eine Schlüsselrolle, indem es PH-Domänen-haltige Proteine an die Membran adaptiert, darunter AKT1 und PDPK1, und so Signalkaskaden aktiviert, die an Zellwachstum, Überleben, Proliferation, Motilität und Morphologie beteiligt sind. Es beteiligt sich an der zellulären Signalübertragung als Reaktion auf verschiedene Wachstumsfaktoren.

Weiterhin beteiligt sich das Enzym an der Aktivierung von AKT1 nach Stimulation durch Rezeptortyrosinkinasen-Liganden wie EGF, Insulin, IGF1, VEGFA und PDGF. Es ist beteiligt an der Signalübertragung über Insulin-Rezeptor-Substrat-Proteine (IRS) und ist wesentlich für die Migration von Endothelzellen während der Gefäßentwicklung durch VEGFA-Signale, möglicherweise durch Regulierung der RhoA-Aktivität.

PI3K ist erforderlich für die Entwicklung des Lymphgefäßsystems, möglicherweise durch Bindung an RAS und durch Aktivierung durch EGF und FGF2. Das Enzym ist beteiligt an der Kardiomyogenese in embryonalen Stammzellen über einen AKT1-Weg und an der Vaskulogenese in embryonalen Stammzellen über den PDK1- und Proteinkinase-C-Weg.

Zusätzlich zu seiner Lipidkinase-Aktivität weist es eine Serin-Protein-Kinase-Aktivität auf, die zur Autophosphorylierung der regulatorischen Untereinheit p85alpha sowie zur Phosphorylierung anderer Proteine wie 4EBP1, H-Ras, des IL-3 beta c-Rezeptors und möglicherweise anderer führt (Maheshwari S et al. 2017). Spielt eine Rolle bei der positiven Regulierung der Phagozytose und Pinozytose .

PIK3CA und seine Interaktion mit dem AKT- und dem mTOR-Signalweg sind Gegenstand umfangreicher Forschungs- und Entwicklungsarbeiten. Die PI3K-Hemmung hat in den jüngsten klinischen Studien einige begrenzte Erfolge erzielt. Während Monotherapien in ihrem Potenzial begrenzt zu sein scheinen, besteht neuerdings ein Interesse daran, die PI3K-Inhibition als Teil einer Kombinationstherapie mit Inhibitionspartnern wie TKIs, MEK-Inhibitoren, PARP-Inhibitoren und bei Brustkrebs auch Aromatase-Inhibitoren zu verfolgen.

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