Klippel-Trénaunay-Syndrom Q87.2

Seltene, meist sporadisch auftretende, syndromale vaskuläre +mesenchmale (kapillär/vernös/lymphatisch/bindegwebig/osteogene) Malformation (Übersicht s.u. Vaskuläre Malformationen), gekennzeichnet durch die Trias:

1. unilaterale kapilläre Malformation (Naevus flammeus) einer Extremität (meist untere Extremität)
2. primäre Varikose
3. Riesenwuchs der läsionalen Extremität (seltener, <10%, ist eine Hypotrophie) der betroffenen Extremität(en).

Bemerkung: nicht dazugehörig sind hämodynamisch relevante AV-Fisteln. Die Übergänge zum Parkes Weber-Syndrom sind allerdings fließend. 

Weltweit auftretend, panethnisch.

Bisher ist die Ätiopathogenese ungeklärt.

Es wurden Gene identifiziert, die für pathologische angiogene Faktoren kodieren und eine vaskuläre Dysmorphogenese verursachen. Von  Bedeutung sind Mutationen im AGGF1-Gen (früher VG5Q) die in läsionalem Gewebe nachweisbar sind. AGGF1 kodiert für einen angiogenetischen Faktor. 

Darüber hinaus wurden bei diesem Syndrom klinische Überschneidungen mit den "Overgrowth-Syndromen" festgestellt, bei denen genetische Mutationen entlang somatischer Linien identifiziert wurden. Diese betrafen das PI3K-Enzym, das Teil des Phosphoinositid-3-Kinase-Stoffwechsels ist und von dem gleichnamigen Gen kodiert wird. Krankheiten, die mit dem PI3K- Signalweg zusammenhängen, werden als PIK3CA-assoziierte Überwuchs-Syndrome eingestuft (Harnarayan P et al. 2022).

VG5Q kodiert für einen angiogenetischen Faktor. Zumindest teilweise lassen sich offenbar auch PIK3CA-Mutationen im Mosaik nachweisen (s. u. PTEN-Gen).   

Die kapilläre Malformation der Haut (Naevus flammeus) ist bereits bei Geburt vorhanden und verstärkt sich merklich ab dem 2. Lebensjahrzehnt.

In der körperlichen Wachstumsphase treten bei den syndromalen vaskulären Malformationen, Riesenwuchs und orthopädische Probleme (Beckenschiefstand) in den klinischen Fokus.

Somit erscheint das Klippel-Trénaunay-Syndrom in der Kindheit und frühen Jugendzeit als (scheinbar) monoorganische vaskuläre Malformation (engl. Port-wine stain) der Haut.

Es gibt keinen gesicherten Hinweis dafür, dass das Ausmaß der Ausdehnung der kapillären Malformation der Haut  mit dem Ausmaß der systemischen Beteiligungen (Lymphödem, Überwuchsphänomene mit Hypertrophie von Skelett und Weichteilen) einher geht.

Dermatologisch wenig bekannt sind die Fälle von vaskulären Malformationen der Extremitäten ohne jegliche Hautbeteiligungen.    

Meist asymmetrischer Befall einer Extremität oder des Gesichtes. Seltener sind oligosymptomatische, bilaterale, alternierende und gekreuzt dissoziierte Manifestationen.

Hautveränderungen in der betroffenen Extremität:

• ausgedehnte kapilläre Malformation (Naevus flammeus - meist gesamte Extremität) mit großflächigen, bizarr begrenzten hellroten, sattroten oder blauroten, völlig symptomlosen Flecken. Die Flecken folgen nicht dem Blaschko-Liniensystem.  
• Lymphödeme
• Hämangiome
• fehlende Schweiß- und Talgdrüsen
• Ulzerationen
• Livedo reticularis
• ausgeprägte Varikose. In etwa 17% der Fälle kann eine persistierende Marginalvene nachgewiesen werden.

Extrakutane Manifestationen:

• Überwuchsphänomene mit dysproportionierter Riesenwuchs sowie Weichteil- und Knochenhypertrophie der befallenen Extremität. Anomalien der tiefen Beinvenen, angiomatöse Durchsetzung der Extremitätenmuskulatur. Skelettveränderungen (Beckenschiefstand, Fehlstellung der Wirbelsäule).
• Seltener sind rektale Blutungen bzw. Hämaturie bei Kolon-, Rektum- bzw. Blasenbeteiligungen.

Parkes Weber-Syndrom; Cobb Syndrom; Servelle-Martorell-Syndrom; Maffucci-Syndrom; Neurofibromatose Typ I; Beckwith-Wiedemann-Syndrom.

Integument: Symptomatische Behandlung von bakteriellen und mykotischen Sekundärinfektionen, die auf dem Boden der Lymphödeme entstehen. Vorbeugend regelmäßige blande Pflege der Haut (z.B. mit Ungt. emulsif. aq.). Sofortige Sanierung möglicher Eintrittspforten. Behandlung der Ödeme mittels komplexer ausgedehnter Entstauungstherapie. Wichtig ist zudem die Behandlung der Varizen mit chirurgischer Sanierung, Sklerosierung bzw. Ligierung. Ggf. Laser-Therapie des Naevus flammeus mit Argon-Laser oder Farbstoff-Laser.

Extrakutane Manifestationen: Gefäßanomalien sollten, falls möglich, frühzeitig behoben werden, um Folgeschäden (z.B. kardiale Volumenbelastung durch arterio-venösen Shunt) zu vermeiden und die Gefahr von Blutungen u. Embolien zu reduzieren. Hier kommen radiologisch-interventionelle Verfahren (z.B. Mikroembolisation), ebenso wie gefäßchirurgische Maßnahmen in Betracht.

Zudem regelmäßige Überwachung (MRT) der Knochenpartien im Bereich von Riesenwuchs und Knochenhypertrophie (Patienten neigen neben orthopädischen Veränderungen (z.B. Beckenschiefstand) aufgrund von trophischen Störungen der Haut und Lymphödeme zu mikrobieller Besiedlung, die bis zu Osteomyelitiden führen kann).

Auf Grund der vermehrten Blutfülle der veränderten Extremität schwitzt die Extremität vermehrt. Dies wird von manchen Patienten als unangenehm empfunden. Am Fuß kann der Patient sich durch einen vermehrten Schweißgeruch belästigt fühlen.

1. Aggarwal K et al. (2003) Klippel-Trenaunay syndrome with a life-threatening thromboembolic event. J Dermatol 30: 236-240
2. Geoffroy Saint-Hilaire I (1832) Histoire générale et particulière des anomalies de l'organisation chez l'homme et les animaux. Ouvrage comprenant des recherches sur les caractères, la classification, l'influence physiologique et pathologique, les rapports généraux, les lois et les causes des monstruosités, des variétés et vices de conformation ou traité de tératologie. Baillière (Paris) 1832-1837
3. Gianlupi A et al. (1999) Recurrent pulmonary embolism associated with Klippel-Trenaunay-Weber syndrome. Chest 115: 1199-1201
4. Happle R et al. (1993) Klippel-Trenaunay syndrome: is it a paradominant trait? Br J Dermatol 128: 465.

5. Harnarayan P et al. (2022) The Klippel-Trénaunay Syndrome in 2022: Unravelling Its Genetic and Molecular Profile and Its Link to the Limb Overgrowth Syndromes. Vasc Health Risk Manag 18:201-209.

6. Helmbold P et al. (1994) Klippel-Trenaunay-Syndrom mit intestinaler Beteiligung und Mammakarzinom bei einem Mann. Akt Dermatol 20: 288-291
7. Klippel M, Trenaunay P (1900) Du naevus variqueux osteohypertrophique. Arch Gen Med (Paris) 3: 641-642
8. Larralde M et al. (2014) Capillary malformation-arteriovenous malformation: a clinical review of 45 patients. Int J Dermatol 53:458-461. 
9. Lee BB et al. (2014) Diagnosisvand treatment of venous malformations. consensus document of the international union of phlebology (iup): updated-2013. Int Angiol PubMed PMID: 24961611.
10. Macmurdo CF et al. (2016) RASA1 somatic mutation and variable expressivity in capillary malformation/arteriovenous malformation (CM/AVM) syndrome. Am J Med Genet doi: 10.1002/ajmg.a.37613
11. Sahinoglu Z et al. (2003) Prenatal sonographic diagnosis of Klippel-Trenaunay-Weber syndrome associated with umbilical cord hemangioma. Am J Perinatol 20: 1-6
12. Oduber CE et al. (2013) The persistent embryonic vein in Klippel-Trenaunay syndrome. Vasc Med 18:185-191.
13. Samuel M et al. (1995) Klippel-Trenaunay Syndrome - Clinical features, complications and management in children. Br J Surg 82: 757-761
14. Tian XLet al. (2009 Identification of an angiogenic factor that when mutated causes susceptibility to Klippel-Trenaunay syndrome. Nature 427:640-645
15. Weber FP (1907) Angioma-formation in connection with hypertrophy of limbs and hemi-hypertrophy. Br J Dermatology (Oxford) 19: 231-235
16. Weber FP (1918) Hemangiectatic hypertrophy of limbs - congenital phlebarteriectasis and so-called congenital varicose veins. Brit J Child Dis 25: 13.