Mikrozephalie-Kapillar-Fehlbildungs-Syndrom

Extrem seltenes sporadisch auftretendes mikrozephalisches -Kapillar-Fehlbildungs-Syndrom (MIC-CAP), dessen Symptome typischerweise bereits bei Geburt vorhanden sind. Neben der Mikrozephalie finden sich an der Haut vereinzelte oder auch mehrzählig dissemnierte, fleckförmige kutane Kapillar-Fehlbildungen.

Bislang wurde die Diagnose bei 18 Personen aus 15 Familien bestätigt.

Mutation im STAMBP-Gen (Das STAMBP Gen kodiert für eine Zinkmetalloprotease, die spezifisch 'Lys-63'-verknüpfte Polyubiquitinketten spaltet (McCullough J et al. 2004). Die Zinkprotease spielt eine Rolle bei der Signaltransduktion für Zellwachstum und MYC-Induktion, die durch IL-2 und GM-CSF vermittelt wird (Tanaka N et al. 1999). Verstärkt die BMP (bone morphogenetic protein)-Signalübertragung durch Antagonisierung der hemmenden Wirkung von SMAD6 und SMAD7 (Itoh F et al. 2001). Das Enzym ist beteiligt an der negativen Regulierung der PI3K-AKT-mTOR- und RAS-MAP-Signalwege (Itoh F et al. (2001).

Der Hautbefund ist variabel und reicht von einigen wenigen roten homogenen Patches (s.Abbn.) bis hin zu zahlreichen, dissemnierten mit einer Größe von 1-2 cm bis zu mehreren cm. Hautulzerationen oder Phlebektasien fehlen. Für diese hellroten Flecken, die eher länglich geformt sind und keinen anämischen Halo aufweisen, wurde der Name Carter-Mirza-Flecken vorgeschlagen.     

Weiterhin finden sich hypoplastische distale Phalangen der Hände und/oder Füße.

Neurologie: Früh einsetzende hartnäckige Epilepsie und tiefgreifende Entwicklungsverzögerung. Die Anfälle, bei denen es sich um fokale, tonische und komplexe partielle Anfälle handeln kann, zu denen auch infantile Spasmen gehören können, scheinen sich nach dem zweiten Lebensjahr zu stabilisieren.

Myoklonus der Gliedmaßen und Augenlider ist häufig; andere abnorme Bewegungen (dyskinetisch, choreiförmig) können beobachtet werden.

Die Diagnose des MIC-CAP-Syndroms wird bei einem Probanden mit suggestiven Befunden und biallelischen pathogenen STAMBP-Varianten gestellt, die durch molekulargenetische Tests identifiziert werden.

Genetische Beratung: Das MIC-CAP-Syndrom ist eine autosomal rezessive Erkrankung, die durch biallelische STAMBP-Pathogenvarianten verursacht wird. Normalerweise wird von jedem Elternteil eine pathogene Variante vererbt; in einigen Fällen werden jedoch beide pathogenen Varianten von einem Elternteil vererbt (uniparentale Isodisomie). Wenn beide Elternteile bekanntermaßen heterozygot für eine pathogene STAMBP-Variante sind, hat jedes Geschwisterkind eines betroffenen Individuums bei der Zeugung eine 25-prozentige Chance, betroffen zu sein, eine 50-prozentige Chance, ein asymptomatischer Träger zu sein, und eine 25-prozentige Chance, nicht betroffen und kein Träger zu sein.

Behandlung der Manifestationen: Es wird eine unterstützende Behandlung durch multidisziplinäre Spezialisten empfohlen, darunter ein medizinischer Genetiker, ein Neurologe, ein Entwicklungspädiater und ein Ernährungsspezialist. Bei zentraler Hypotonie und peripherer Hypertonie ist auf eine korrekte Sitzhaltung und Stützung zu achten, um die Körperhaltung aufrechtzuerhalten und Kontrakturen zu vermeiden. Krampfanfälle bedürfen der Behandlung durch ein erfahrenes pädiatrisches Neurologieteam, da häufig mehrere krampflösende Medikamente für eine angemessene Anfallskontrolle erforderlich sind. Eine Ernährungssonde ist unerlässlich, um die Ernährung und Gewichtszunahme zu optimieren und gleichzeitig das Aspirationsrisiko zu verringern.

Defekte des Hirns und des Herzens führen zum frühen Tod der Kinder. 

Sobald die pathogenen STAMBP-Varianten bei einem betroffenen Familienmitglied identifiziert worden sind (oder - wenn der Proband MIC-CAP als Ergebnis einer uniparentalen Isodisomie hat - die eine familiäre pathogene STAMBP-Variante identifiziert worden ist), sind Trägertests für gefährdete Familienmitglieder, pränatale Tests für Schwangerschaften mit erhöhtem Risiko und genetische Präimplantationstests möglich.

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