VHL-Gen

VHL ist das Akronym für „Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor“ ein Protein das vom VHL-Gen kodiert wird, das auf Chromosom 3p25 lokalisiert ist. Keimbahnmutationen in diesem Gen sind u.a. die Ursache des Von-Hippel-Lindau-Synxdroms.

Das VHL-Tumorsuppressorprotein (pVHL) spielt eine Schlüsselrolle bei der zellulären Sauerstoffmessung, indem es auf durch Hypoxie induzierbare Faktoren für die Ubiquitylierung und den proteasomalen Abbau abzielt. Das VHL-Protein (pVHL) ist Teil eines Proteinkomplexes, der aus Elongin B, Elongin C und Cullin-2 besteht und Ubiquitin-Ligase E3-Aktivität besitzt. Es liegt in vier verschiedene Isoformen vor:

• pVHL-213
• pVHL-160
• pVHL-172 und
• pVHL-X1.

Die Ubiquitinierung von Proteinen im Proteasom ist eine Art "Markierung", die den anschließenden Abbau eines Proteins einleitet. Hierbei bindet der pVHL-Komplex an sog. „Hypoxie-induzierter Faktoren (HIFs)“, die anschließend ubiquitiniert werden. Diese Hypoxie-induzierten Faktoren (HIFs) müssen für eine Bindung von pVHL zuvor an zwei Prolin-Molekülen hydroxyliert werden. Dieser Vorgang ist abhängig von der Sauerstoff-Konzentration. Entsprechend spielt pVHL eine wichtige Rolle in der zellulären Wahrnehmung eines Sauerstoffmangels, dem zellulären Signalweg und der Sauerstoff-abhängigen Genexpression. Zu den bei Sauerstoffmangel vermehrt exprimierten Faktoren zählen u.a  der „Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)“der u.a. auch für die Angiogenese in Tumorparenchym bedeutsam ist.

Keimbahn-VHL-Mutationen führen zu 2 Krankheitsentitäten:

• Von-Hippel-Lindau-Syndrom mit multiplen Zystenbildungen und einer Reihe seltener Tumoren wie Hämangioblastome, Phäochromozytome und Nierenzellkarzinome, bedingt durch eine ererbte Keimbahn-Mutation mit Inaktivierung eines Allels und eine weitere somatische Mutation ("second hit"). Die hereditäre VHL-Inaktivierung führt zu prämalignen Nierenzysten. Für die Umwandlung dieser Zysten in Nierenzellkarzinome sind vermutlich zusätzliche genetische Veränderungen erforderlich. Die Wiederherstellung der VHL-Funktion bei VHL - / - Nierenzellkarzinomen reicht aus, um die Tumorentstehung in vivo zu hemmen.
• Familiäre Erythrozytose Typ 2, auch „Chuvash polycythemia“ genannt, nach der autonomen russischen Region Tschuwaschien, mit einer autosomal-rezessiven Polyzythämie. Diese wird durch eine homozygote Mutation des VHL-Genes ausgelöst, einer Punktmutation (C598T) mit einem Aminosäureaustausch (R200W), die als "kanonische" Mutation des VHL bezeichnet wird. Bemerkung: Die Ekrankung kommt gehäuft auf Ischia in Italien sowie bei den Tschuwaschen in der autonomen russischen Region Tschuwaschien vor. Es besteht hierbei keine erhöhte Tumorrate.

Eine frühe Inaktivierung von VHL wird bei > 50% der sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinome(ccRCC) beobachtet, und Erkenntnisse aus der Funktionsanalyse von pVHL haben die Grundlage für die routinemäßige Behandlung von ccRCC im fortgeschrittenen Stadium mit neuartigen zielgerichteten Therapien geschaffen (Gossage L et al. 2015).

Durch die gestörte und verminderte Funktion des pVHL-Proteinkomplexes werden weniger Hypoxie-induzierten Faktoren (HIFs) ubiquitiniert und abgebaut. Hypoxische Zellen oder Zellen, denen pVHL fehlt, akkumulieren hohe HIF-Spiegel, die die Transkription einer Vielzahl von Genen aktivieren, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors, des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktors B und des transformierenden Wachstumsfaktors Alpha.

Aus dieser Sauerstoffmangelsituation resultiert eine Erythrozythämie oder eine Polyzythämie, vergleichbar mit einem Höhentraining des Organismus.

1. Gossage L et al. (2015) VHL, the story of a tumour suppressor gene. Nat Rev Cancer 15:55-64.
2. Lenglet M et al. (2018) Identification of a new <i>VHL</i> exon and complex splicing alterations in familial erythrocytosis or von Hippel-Lindau disease. Blood 132:469-483.
3. William G Kaelin Jr WG (2004) The Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Gene and Kidney Cancer Review Clin Cancer Res 10: 6290S-5S