Von Hippel-Lindau-Syndrom Q85.8

Die von-Hippel-Lindau-Krankheit (VHS) ist eine autosomal-dominat vererbte, neuro-kutane Systemerkrankung mit Naevus flammeus, verschiedenen malignen und benignen Neoplasmen, am häufigsten retinale, zerebelläre und spinale Hämangioblastome, Nierenzellkarzinome (RCC) und Phäochromozytome.

Prävalenz: 1-9 / 100 000

Nachweislich sind hoch-penetrante Mutationen (meist Keimbahnmutationen) im VHL-Gen (3p25.3), einem klassischen Tumorsuppressor-Gen das für das gleichnamige Protein „Von Hippel-Lindau Tumor Suppressor“ (pVHL) kodiert.  Insgesamt wurden 42 verschiedene seltene VHL-Genvarianten bei 166 Patienten nachgewiesen (Reich M et al. 2021). Das VHL-Tumorsuppressorprotein spielt eine Schlüsselrolle bei der zellulären Sauerstoffmessung, indem es auf durch Hypoxie induzierbare Faktoren für die Ubiquitylierung und den proteasomalen Abbau abzielt.

Säuglingsalter, Kindesalter, Jugendalter, Erwachsenenalter bis 7. Lebensjahrzehnt; das mittlere Diagnosealter liegt bei 24 Jahre (Reich M et al. 2021). 

Die Symptome des Von-Hippel-Lindau-Czermak-Syndroms können bei den betroffenen Patienten sehr unterschiedlich ausgeprägt sein und hängen primär von der Größe und Lokalisation der Tumoren ab. Zu den häufigsten Symptomen zählen Allgemeinssymptome wie:

• Kopfschmerzen
• Abgeschlagenheit
• Hypertonie
• Neurologische Symptome 
• Visusstörungen (häufig Initialsymptom)
• Hirndruckzeichen
• Gleichgewichtsstörungen
• zerebelläre Ataxie
• Naevus flammeus (selten)

Haut: Naevus flammeus (selten)

Auge: Retinale Hämangioblastome sind das häufigste erste Zeichen (in 50 % der Fälle multiple und bilateral). In der Regel sind sie symptomlos, können aber Netzhautablösung, Makulaödem, Glaukom und Visusverlust hervorrufen.

ZNS: Hämangioblastome des Zentralnervensystems (ZNS) sind das erste Symptom in etwa 40 % der Fälle, insgesamt treten sie bei 60-80 % der Patienten auf. Am häufigsten liegen sie im Kleinhirn, aber auch im Hirnstamm und Rückenmark. Sie sind gutartig, verursachen aber Symptome durch Druck auf benachbartes Nervengewebe. Bei Tumoren im Kleinhirn sind die häufigsten Symptome erhöhter Schädelinnendruck, Kopfschmerzen, Erbrechen und Ataxie der Gliedmassen oder des Stamms.

Zystenbildungen: Sehr häufig nachweisbar sind multiple Nierenzysten. Weiterhin finden sich Zysten im Pankreas und der Leber.

Geschwulstbildungen in: Niere (Hypernephrom), Nebennieren (Phäochromozytom) Leber (Kavernome) und Pankreas (Inselzell-Tumoren bei etwa 10% der Patienten).

Sonstiges:

• Epididymale Zysten und Zystadenome treten bei 60 % der männlichen Patienten auf. 
• Geschwülste des endolymphatischen Sacks (ELST) werden bei bis zu 10% der Patienten gefunden und können Ursache eines Hörverlustes sein.
• Selten (0,5%) sind Paragangliome des Kopfes und Halses. Das mittlere Diagnosealter dieser Tumoren ist bei der VHL erheblich jünger als bei sporadischen Fällen.

Über erhebliche intrafamiliäre Variabilität wurde berichtet.

Die Diagnose kann schon über einen einzigen typischen Tumor (retinale oder ZNS-Hämangioblastome oder Nierenzellkarzinom) und eine positive Familiengeschichte von VHL gestellt werden. Bei fehlender Familiengeschichte (etwa 20% sind Neumutationen) ist für die Diagnose das Vorhandensein mehrerer Tumoren (z.B. 2 Hämangioblastome oder 1 Hämangioblastom und 1 RCC) erforderlich.

Bildgebende Verfahren dienen dem Nachweis von ZNS-Tumoren, Phäochromozytom, Tumoren des endolymphatischen Sackes, Nierentumoren und Nieren- und Pankreaszysten.

Multiple Endokrine Neoplasie (MEN)

Neurofibromatose

Polyzystische Nierenerkrankung

Tuberöse Sklerose

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom

Hereditären Phäochromozytom-Paragangliom-Syndrome.

Interdiszipilnärer ophthalmologischer, neurologischer und chirurgischer Therapieansatz.

1. Cushing H, Bailey P (1928) Hemangiomas of cerebellum and retina (Lindau's disease), with the report of a case. Arch Ophthal 57: 447-463

2. Reich M et al. (2021) Genotype-phenotype correlation in von Hippel-Lindau disease. Acta Ophthalmol 99(8):e1492-e1500.

3. Lindau A (1926) Studien über Kleinhirncysten. Bau, Pathogenese und Beziehungen zur Angiomatosis retinae. Doctoral thesis. Acta pathologica et microbiologica Scandinavica (Copenhagen) 3 (supplement): 1-128

4. von Hippel E (1895) Vorstellung eines Patienten mit einem sehr ungewöhnlicher Netzhaut beziehungsweise Aderhautleiden. Bericht über die 24. Versammlung der Ophthalmologischen Gesellschaft in Heidelberg 24: 269