Palmoplantarkeratosen (Übersicht) Q82.8

Hereditäre oder sporadisch erworbene Verhornungsstörung der Handflächen und Fußsohlen. Erworbene PKK treten meist erst später im Leben auf, haben keinen genetischen Background und können ätiopathogenetisch meist durch eine subtile Anamnese weiter zugeordnet werden. Eine hereditäre PKK wird dann zu vermuten sein, wenn die Erstmanifestation im frühen Kindesalter erfolgt, eine positive Familienanamnese, Therapieresistenz und dauerhaft vorhandenes Krankheitsbild vorliegen.    

Die hereditären palmoplantaren Keratosen können nach Genmuationen und mutierten Genprodukten wie folgt eingeteilt werden (Tabelle variiert n. M. Braun-Falco 2018):

Keratinmutationen

• KRT1 (12q13.13) Keratosis palmoplantaris diffusa mit Mutationen im KRT1 (alte Bezeichnung: PKK Typ Greither; diffuse gelbliche PPK, transgredient mit Keratosen an Knie u. Ellenbogen)
• KRT6a/KRT16 (12q13.13) Pachyonychia congenita (Typ I) mit Mutation in KRT16/6a (Jadassohn-Lewandowski: Pachyonychie, Druck-assoziierte PKK) 
• KRT6b/KRT17 (17q21.2/17q21.2) Pachyonychia congenita (Typ II) mit Mutation in KRT17/6b (Jackson-Lawler:Pachyonychie, Druck-assoziierte PKK)
• KRT9 (17 q21.2) Keratosis palmoplantaris diffusa mit Mutationen in KRT9 (alte Bezeichnung: PKK Typ Unna-Thost-Vörner: diffuse PKK, Hyperhidrose)
• KRT14 (17q21.2)  Naegeli-Franceschetti-Jadassohn-Syndrom (punktuierte oder lineare PKK; retikuläre Pigmentierungen)

Loricrin

• LORICRIN (1q21.3) Keratosis palmoplantaris mutilans mit Mutation in Loricrin (Typ Camisa) (mutilierende PKK)

Desmosomen

• DSG1 (18q12.1) Keratosis palmoplantaris striata mit Mutationen in Desmoglein 1 (alt: PKK striärer Typ Brünauer-Fuhs-Siemens: PKK Druck-assoziert, linear)
• JUP (17q21.2)  Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Plakoglobin (Naxos-Syndrom: PKK diffus, Wollhaar=Kräuselhaar)
• DSP (6p24.3) Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Desmoplakin (Carvajal-Syndrom: PKK striär, Wollhaar=Kräuselhaar)
• PKP1 (1q32.1)  Ektodermale Dysplasie-Hautfragilitätssyndrom (mit Mutationen in Plakophilin 1) (PKK umschrieben, Blasen, Alopezie). Bemerkung: dies Krankheitsbild wird neuerdings als Variante der Epidermolyis bullosa simplex angesehen. 

Connexine

• GJB2 (13q12.11) Keratosis palmoplantaris mutilans mit Mutation in Connexin 26 (Typ mutilans Vohwinkel: mutilierende PKK, Schwerhörigkeit)
• GJB2 (13q12.11)  Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Connexin 26 (KID-Syndrom, PKK, Keratitis, Schwerhörigkeit)
• GJB2 (13q12.11)  Hystrix-like Ichthyose mit Taubheit mit Mutation in Connexin 26 (HID)
• GJB6 (13q12.11) Hidrotische ektodermale Dysplasie mit Mutation in Connexin 30 (PKK diffus, Druckpunkt-assoziiert, transgredient, Alopezie)  
• GJB4/GJB3/GJA1 (1p34.3/ 1p34.3/6q22.31) Erythrokeratodermia figurata variabilis mit Mutationen in Connexin 30.3/30/43  (in frühen Jahren rumpfbetonte figurierte Erytheme, später PKK)
• GJA1 (6q22.31)  Palmoplantar-Keratoderm-kongenitales Alopezie-Syndrom mit Mutaionen in Connexin 43 (Typ1; Sklerodermie-artige Hautsklerose an Händen und Füßen, universelle Alopezie)

Cathepsin

• CTSC (11q14.2) Keratosis palmoplantaris diffusa mit Mutationen in Cathepsin C (Papillon-Lefévre-Syndrom; PKK diffus, Druck-assoziiert verstärkt, Peridontitis)
• CTSC (11q14.2) Keratosis palmoplantaris,Parodontopathie,Onychogryposis mit Mutation in CTSC (Haim-Munk Syndrom)
• Enhancerelement für CTSC mit Aktivierung von Cathepsin C Keratolytisches Wintererythem (rekurrierendes palmoplantares Erythem, groblamelläre Exfoliation)

Wasser- und Chloridkanäle

• CFTR (7q31.2) Palmoplantarkeratose aquagene mit Mutation in CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Gen, kodiert für einen Chloridkanal -s. Zystische Fibrose)
• AQP5(12q13.12/Aquaporin5) Palmoplantarkeratose aquagene mit Mutation in AQO5 (AQO5 kodiert einen sog. Wasserkanal; historische Bezeichnung: Typ Bothnian)

Verschiedene weitere Mutationen

• SLURP1 (8q24.3) Keratosis palmoplantaris transgrediens et progrediens mit Mutationen in SLURP1 (Mal de Meleda; PKK diffus, transgredient, Hyperhidrose)
• AAGAB (15q23/alpha/gamma Adaptin bindendes Protein 34) Keratosis palmoplantaris papulosa mit Mutation in AAGAB (PKK punktiert, Malignomrisiko?)
• TAT (16q22.2/Tyrosinaminotransferase) Okulokutane Tyrosinämie Typ 2 (Richner-Hanhart-Syndrom; PKK schmerzhaft, klavusartig, Tyrosinämie )
• POMP ((13q12.3) Keratosis linearis-Ichthyosis congenita-Keratoderma mit Mutationen in POMP (Klick-Syndrom)
• WNT10A (2q35) Schöpf-Schulz-Passarge-Syndrom mit Mutation in WNT10A (PKK mit Lidzysten,Hypodentie und Hypotrichose)
• WNT10A (2q35) Odonto-onycho-dermale Dysplasie mit Mutation in WNT10A  (PKK mit partieller Zahnagenesie und kutanen spinozellulären Karzinomen)
• iRHBDF2 (17q25.1/inaktive rhomboidale Protease 2) PKK mit Ösophaguskarzinom und Mutation in iRHBDF2 (Howel-Evans-Syndrom)
• TRPV3 (17p13.2/Transient rezeptor vanilloid 3) PKKmit Mutation in TRPV3 (Olmsted-Syndrom; Nichtepidermolytische fokale Palmoplantarkeratose2/NEPPK2 mit enoralen Leukokeratosen)
• SERPINB7 (18q21.33/ CaldeB-Serpinpeptidase-Inhibitor 70) PKK mit Mutation in SERPINB7 (Typ Nagashima) 
• SMARCAD1(4q22.3 b) Huriez-Syndrom (PKK diffus, Sklerodaktylie, erhöhtes Karzinomrisko)

Palmoplantare Keratosen ohne bislang bekannte Mutation:

• Punktierte Keratosis palmoplantaris, Typ 2 (PKK stachelartig, transgredient, erhöhte Karzinomrisiko -s.u. Porokeratosen)
• Fokale palmoplantare und gingivale Keratose (Gingiva-Hyperkeratose-Syndrom, PKK fokal, Druckpunkt-assoziiert, Leukokeratose der Gingiva))
• Punktierte Keratosis palmoplantaris Typ 3 (Akrokeratoelastoidose, PKK punktiert, weißlich schimmernde Papeln und Plaques)

Nach klinischen Spektren können die hereditären Palmoplantarkeratosen wie folgt unterteilt werden:

Diffuse PKK  

• Keratosis palmoplantaris diffusa mit Mutationen in KRT 1 (Keratosis extremitatum hereditaria transgrediens et progrediens Typ Greither)
• Keratosis palmoplantaris diffusa mit Mutationen in KRT 9 (Keratosis palmoplantaris diffusa circumscripta Unna-Thost (Mutation des KRT9-Gens)
• Keratosis palmoplantaris cum degeneratione granulosa -Typ Vörner (Mutation des KRT9/1-Gens)
• Keratosis palmoplantaris transgrediens et progrediens mit Mutationen in SLURP1 (Mal de Meleda; Mutation des SLURP1-Gens)
• Keratosis palmoplantaris mit Skleratrophie (Huriez-Syndrom)
• Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Connexin 26
• Bart-Pumphrey-Syndrom mit Mutationen in Connexin 26 (GJB2-Gen)  
• Keratosis palmoplantaris, aquagene, diffuse, mit Mutation in AQP5 (Typ Bothnien) (Mutation des AQP5-Gens Aquaporin)
• Keratosis plamoplantaris Typ Nagashima (Mutation des SERPINB7-Gens)
• Loricrin-Keratoderm (Mutation im Loricrin-Gen)

• Keratosis palmoplantaris aquagene mit Mutation in CFTR

• Poikilodermie vom Clericuzio-Typ mit Neutropenie, wiederkehrenden sinopulmonalen Infektionen, Pachyonychie und palmo-plantare Hyperkeratose. Mutationen im C16orf57-Gen, das sich auf Chromosom 16q13 befindet.

Diffuse mutilierende PKK

• Keratosis palmoplantaris mutilans -Vohwinkel-Syndrom- Mutation des GJB2-Gens - Connexin 26)
• Loricrin-Keratoderm - ichthyosiforme Variante des Vohwinkel-Syndroms auch Camisa-Syndrom (Mutation des LOR-Gens)
• Olmsted-Syndrom - mutilierende PKK mit perioralen, perianalen Hyperkeratosen und enoralen Leukokeratosen (Mutaion: TRPV3-Gen)
• Keratosis linearis-Ichthyosis congenita-Keratoderma mit Mutationen in POMP (Klick-Syndrom; transgrediente Palmoplantarkeratose mit Transgredienz auf Beugeseiten größerer Gelenke)

Fokale/punktierte PKK 

• Keratosis palmoplantaris papulosa mit Mutation in AAGAB (Keratosis palmoplantaris papulosa - Buschke-Fischer-Brauer)
• Acrokeratoelastoidosis (Punktierte Palmoplantarkeratose Typ3)

Striäre PKK

• Keratosis palmoplantaris striata mit Mutationen in Desmoglein 1 (alt: Keratosis palmoplantaris striata -Brünauer-Fuhs-Siemens)
• Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Desmoplakin (Carvajal-Sydrom)
• Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Plakophilin 1 (Ektodermale Dysplasie-Hautfragilitätssyndrom)

 Ektodermale Dysplasien

• Incontinentia pigmenti, Typ Franceschetti-Jadassohn-Naegeli - Naegelie-Franceschetti-Syndrom-Jadassohn-Syndrom (Mutation des KRT14-Gens)
• Pachyonychia congenita mit Mutationen in KRT6A/16) (Jadassohn-Lewandowski-Syndrom)
• Pachyonychia congenita mit Mutationen in KRT6B/17) (Jackson-Lawler-Syndrom)
• Keratosis palmoplantaris diffusa mit Mutationen in Cathepsin C (Papillon-Lefèvre-Syndrom)
• Schöpf-Schulz-Passarge-Syndrom mit Mutation in WNT10A (Palmoplantarkeratose mit Lidzysten,Hypodentie und Hypotrichose .

Weitere und syndromale PKK

• Keratosis palmoplantaris mit stachelartigen Keratosen (Spiny Keratoderma)
• Keratosis palmaris et plantaris cum surditate congenita et leuconychia totalis unguium (Schwann-Syndrom)
• Keratosis palmoplantaris mit Tyrosinämie mit Mutation in TAT (Richner-Harnhard-Syndrom)
• Keratosis palmoplantaris mit Hypotrichose
• Keratosis palmoplantaris mit Ösophaguskarzinom (Howel-Evans-Syndrom) mit Mutation in iRHBDF2
• Keratosis palmoplantaris mit Uhrglasnägeln und Knochenhypertrophie
• Keratosis palmoplantaris mit Hypopigmentierungen  (Cole Disease)
• Keratosis palmoplantaris mit Mutationen in Plakoglobin (Naxos-Syndrom)

Klinisch: Wegweisend für PPK sind folgende Gesichtspunkte: Beginn im Kindesalter, positive FA; Kosanguinität der Eltern. Befall weiterer Organsysteme: Haare, Nägel, Hyperhidrose, Blasenbildung, Hör-/Sehstörungen; neurologische Symptome; Therapieresistenz.

Genetisch: Die versch. Formen der PKK sind zwar genetisch sehr variabel, meist jedoch sind Gene betroffen, die für epidermale Strukturproteine kodieren oder versch. Prozesse während der epidermalen Differenzierung steuern.

Differenzialdiagnostisch sind alle erworbenen Palmoplantarkeratosen bedeutsam:

Diffus:

• Psoriasis palmoplantaris
• Hyperkeratotisch-rhagadiformes (tylotisches) Handekzem
• Sezary-Syndrom
• Schwielen
• Pityriasis rubra pilaris

Umschrieben:

• Verrucae (Viruswarzen)
• Pits bei Morbus Darier
• Psoriasis palmoplantaris (streifig oder umschrieben rundlich)
• Syphilitische Clavi

Eine Heilung der genetisch bedingten PKK ist derzeit nicht möglich. Entsprechend den einzelnen Krankheitsbildern ist eine symptomatische Therapie angezeigt. S. unter den einzelnen Krankheitsbildern.

1. Blaydon DC et al. (2013) Mutations in AQP5, encoding a water-channel protein, cause autosomal-dominant diffuse nonepidermolytic palmoplantar keratoderma. Am J Hum Genet 93:330-335

2. Braun-Falco M(2018) Ichthyosen. In: Braun-Falco`s Dermatologie, Venerologie Allergologie G. Plewig et al. (Hrsg) Springer Verlag S 1092-1093

3. Dahlqvist J et al. (2010) A single-nucleotide deletion in the POMP 5' UTR causes a transcriptional switch and altered epidermal proteasome distribution in KLICK genodermatosis. Am J Hum Genet 86:596-603. 

4. Has C et al. (2016) Keratosis palmoplantaris: klinische und genetische Aspekte JDDG 14: 123-142

5. Schiller S et al. (2014) Palmoplantare Keratosen (PKK): erworbene und genetische Ursachen eines gar nicht so seltenen Krankheitsbildes. JDDG 12: 781-793