RHBDF2-Gen

Das RHBDF2-Gen (RHBDF2 steht für „Rhomboid 5 Homolog 2“) ist ein Protein kodierendes Gen, das auf Chromsom 17q25.1 lokalisiert ist. Es ist 30,534 Kilobasen lang und kodiert für ein Protein mit 856 Aminosäuren und einem vorhergesagten Molekulargewicht von 96,686 Kilodalton (Rhomboid family member 2), eine inaktive rhomboide (iRhom)-Protease, iRhom2, die zu einer Enzymfamilie gehört, die einen langen zytosolischen N-Terminus und eine ruhende Peptidase-Domäne mit unbekannter Funktion enthält. iRhom2 wird mit der epithelialen Regeneration und dem Krebswachstum durch konstitutive Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) in Verbindung gebracht.Weiterhin spielt das Protein eine wichtige Rolle bei der Sekretion des Tumornekrosefaktors alpha (Adrain C et al. 2012). Das kodierte Protein selbst, ist eine inaktive Protease und weist somit keine Proteaseaktivität auf. Es übt jedoch über Kontrollfunktionen eine Rolle aus bei Schlaf, Zellüberleben, Proliferation, Migration und Entzündung.

Zu den mit RHBDF2 assoziierten Krankheiten gehören:

• Keratosis palmoplantaris mit Ösophaguskarzinom und Mutation in RHBDF2 (TOC; Howel-Evans-Syndrom) (Blaydon DC et al. 2012)

Für die Bezeichnung „Rhomboid family member 2“ wurde der alternative Name iRhom2 vorgeschlagen, dies um zu verdeutlichen, dass es sich um ein katalytisch inaktives Mitglied der Rhomboid-Familie von Intramembran-Serin-Proteasen handelt

Die Rhomboide sind eine Familie von Multitransmembranproteinen, von denen viele mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht werden. So wird der Krankheitsverlauf beim klarzelligen Nierenzellkarzinom durch Schwankungen in der Expression von Genen der Rhomboid-Familie beeinflusst. Insbesondere sind hohe Werte der RHBDF2-Genexpression ein Indikator für eine schlechte Prognose des klarzelligen Nierenzellkarzinoms. Patienten mit hohen RHBDF2-Expressionswerten weisen im Vergleich zu solchen mit niedrigen RHBDF2-Werten schlechtere Überlebensraten auf. Das Silencing des RHBDF2-Gens führt in Tumorzelllinien zu einer signifikant verringerten Zellproliferation und –migration (Wang L et al. 2021).

1. Adrain C et al. (2012) Tumor necrosis factor signaling requires iRhom2 to promote trafficking and activation of TACE. Science 335:225–228.
2. Blaydon DC et al. (2012) RHBDF2 mutations are associated with tylosis, a familial esophageal cancer syndrome. Am J Hum Genet 90:340-346. 

3. Hosur V et al. (2014) Rhbdf2 mutations increase its protein stability and drive EGFR hyperactivation through enhanced secretion of amphiregulin. Proc Natl Acad Sci U S A 111:E2200-2209.

4. Lohi O et al. (2004) Diverse substrate recognition mechanisms for rhomboids; thrombomodulin is cleaved by Mammalian rhomboids. Curr Biol 14:236–241.
5. Wang L et al. (2021) RHBDF2 gene functions are correlated to facilitated renal clear cell carcinoma progression. Cancer Cell Int 21:590.