Sezary-Syndrom C84.1

Sézary u. Bouvrain, 1938

Seltenes, aggressives, erythrodermisches (Erythrodermie > 80% der Hautoberfläche) und leukämisches (> 1000 zirkulierende Tumorzellen/µl im peripheren Blut; klonales T-Zell-Rezeptor-Rearrangement, erhöhtes CD4/CD8 Verhältnis, sowie der Verlust von CD7) kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL) mit generalisierter Lymphadenopathie sowie diffusen leukämischen Infiltraten in Haut und ggf. Knochenmark. Hohe Rezidivraten sowie eine ungünstige Prognose komplizieren seinen klinischen Verlauf. 

Diskutiert wird die erythrodermische Variante der Mycosis fungoides. Der Zusammenhang ist jedoch umstritten. 

Die zirkulierenden Sézary-Zellen, weisen überwiegend einen T-Helfer-Zelltyp (CD4+/Cd8+) auf, seltener sind Varianten wie CD4-/CD8+ oder CD4+/CD8-. Sie scheinen eine Th2-Reaktivität zu haben, die die Th1-Reaktion supprimiert. Hierdurch entsteht ein generelles Th1/Th2-Ungleichgewicht. Möglicherweise spielt eine Hochregulierung von GATA3, einem Schlüssel-Transkriptionsfakor bei der Th2-Differenzierung, in Sézary-Zellen eine bedeutende Rolle; ebenso die Expression von Galectin-1 auf diesen  Zellen.

Neuere Untersuchungen legen nahe, dass die Sézary-Zellen von reifen T-Zellen z.B. von regulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen), bzw. Th2- und Th17-Zellen abstammen. Dabei ist unklar, in welchem Reifestadium und durch welchen Mechanismus die Zellen arretiert werden.

Im Unterschied zur Mycosis fungoides exprimieren Sézary-Zellen vermehrt CD27. Weiterhin ist TWISTI in Sézary-Zellen hochreguliert, wohingegen es in normalen Lymphozyten nicht exprimiert wird.

Weiterhin gilt als zuverlässiger diagnostischer Marker CD158k; CD158k fungiert als ko-inhibitorischer Rezeptor auf Sezary-Zellen. Der Rezeptor CD158k erkennt CpG-Oligonukleotide (CpG-ODN), wird durch diese  aktiviert und iduziert über STAT3 Apoptose.         

Überwiegend in der 5.-7. Lebensdekade auftretend. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.

• Generalisierter Hautbefall 
• Erythrodermie mit palmarer und plantarer Hyperkeratose
• Generalisierte Lymphknotenschwellung

Zunächst großflächige, wenig charakteristische, schuppende und massiv juckende Erytheme. Rasche Entwicklung einer Erythrodermie ( Homme rouge) mit lederartig infiltrierter, zur diffusen Hyperpigmentierung neigender, braun-roter ( Melanoerythrodermie), zeitweise auch diffus nässender Haut. Hyperkeratosen an Palmae und Plantae (47% der Pat.), diffuse Alopezie (13%), Onychodystrophie, Pruritus. Obligat werden generalisiert auftretende, deutlich vergrößerte, hautnahe Lymphknoten (im Frühstadium der Erkrankung unspezifische Lymphadenopathie, später in einem hohen Prozentsatz spezifischer Befall) gefunden. Knochenmarkbefall (15%). Plaqueartige und tumoröse Hautinfiltrate können vorkommen. Klinisch charakteristisch sind scharf abgesetzte Bezirke gesunder Haut in erythrodermischer Umgebung ( Nappes claires).

Charakteristisch sind leukämische Blutbildveränderungen, die sich morphologisch (Nachweis von Sézary Zellen im Blutausstrich oder im Buffy coat mittels Elektronenmikroskopie), immunphänotypisch (CD4/CD8 Ratio > 10 oder CD4+/CD7- T-Zellen > 40%) oder molekularbiologisch (Nachweis eines T-Zell-Klons mittels Southern-Blot oder PCR, chromosomale Alterationen) fassen lassen.

• Blutbild: Leukozytose, relative Lymphozytose, Nachweis großer lymphozytischer Zellen  (Lutzner-Zellen - oder Sézary-Zellen) > 5% der Gesamtlymphozyten; Absolutzahlen: > 1000 Zellen/ml. PCR: T-Zellrezeptor-Gen-Rearrangement (diagnostisch wichtig aber nicht beweisend; Nachweis der Monoklonalität der β oder γ Kette). FACS-Analyse: CD2 pos., CD3 pos., CD4 pos., CD5 pos., CD27pos., CD45 pos., RO pos. CD27 wird als spezifischer Marker für Sézary-Zellen diskutiert.
• Polyklonale Hypergammaglobulinämie bei 25% der Pat.
• Monoklonale Hypergammaglobulinämie bei 29% der Pat.
• LDH-Erhöhung bei 40% der Pat.
• Erhöhung der CD4/CD8 Ratio bei 20-25% der Pat.
• TCR-Rearrangement in der Haut bei 89% der Pat.
• TCR-Rearrangement im Blut bei 84% der Patienten.

• Monomorphes, subepidermales Infiltrat aus atypischen Lymphozyten mit stark gelapptem Kern (Lutzner Zellen) und deutlicher Epidermotropie. Abszessartige Anhäufung der Tumorzellen im Epithel (Pautrier-Abszesse) sind vorhanden jedoch seltener als bei der MF im Plaquestadium: vereinzelt sind Blasten nachweisbar sowie eosinophile Granulozyten und atypische Plasmazellen. Epidermis: Unregelmäßige Akanthose, fokale Parakeratose, Spongiose.
• Immunhistologie: Die Tumorzellen exprimieren einen T-Helfer-Zelltyp (CD3+; CD4+; CD45R0+: 80% der Fälle); CD7 neg. Große Blasten sind reaktiv für CD30.
• Klonalität der T-Zell-Population läßt sich sowohl in der Haut wie auch im peripheren BLut nachweisen.
• Die Ursache für das "Homing" in die Haut ist noch unklar. Um in die Haut zu gelangen müssen die T-Zellen bestimmte "Homing-Rezeptoren" exprimieren. Hierzu gehören das kutane Lymphozytenantigen (CLA), das auf normalen ZH2-Zellen nicht exprimiert wird. CLA ist ein Kohlenhydratmolekül, das unter Beteiligung einer Fucosyltransferase VII (fut7) an ein Kernprotein gebunden wird. Andere Homing-spezifischen Faktoren sind CCR4, CCR8, CCR10 und CXR3. Durch Blockade dieser Faktoren ergeben sich möglicherweise neue therapeutische Ansätze.  

Die Diagnose wird klinisch gestellt. Laut Studien und klinischer Erfahrung erfolgt die Diagnosestellung durchschnittlich 12 Monate (Min. 1 Monat; Max: 8 Jahre) nach Erstmanifestation. Neben der routinemäßig durchgeführten Labor- und Organanalyse erfolgt die Diagnosesicherung durch Histologie mit Immunphänotypisierung, molekularbiologische Methoden wie Bestimmung des T-Zell-Rezeptor-Gen-Rearrangements u. Flowzytometrie, Lymphknotendiagnostik (sonographische Untersuchung hautnaher Lymphknoten) sowie ggf. Lymphknotenbiopsie und feingewebliche Diagnostik oder Knochenmarksbiopsie. S.u. Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom. Der diagnostische und prädiktive Wert der Knochenmarksbiopsie wird von verschiedenen Autoren in Frage gestellt.

Klinisch:

• Erythrodermische Psoriasis: psoriatische Anamnese; häufig Pustelbildungen die beim Sézary-Syndrom fehlen. Keine Tumorzellen im peripheren Blut.
• Erythrodermische atopische Dermatitis: meist kombinierte mit einer jahrelangen Atopie-Anamnese; keine Alopezie; Nachweis von spez. IgE. Keine Tumorzellen im peripheren Blut.
• Pityriasis rubra pilaris: jahrelange Krankheitskarriere, mögliche Familiarität; keine Tumorzellen im peripheren Blut. 
• Erythrodermisches Arzneimittelexanthem: plötzliches Ereignis; meist exfoliative Blasenbildung. 

Histologisch:

• Andere T-Zell-Lymphome: bei dieser schwierigen Differenzialdiagnose ist der klinische Befund miteinzubeziehen. 

Viele retrospektive Studien zur Therapie beinhalten keine präzisen Angaben zur Diagnostik und Stadieneinteilung der Erkrankung, was einen Vergleich der therapeutischen Optionen unmöglich macht. Wir sehen die Rangfolge der angeführten Therapiemodalitäten beim Sézary Syndrom entsprechend weitgehend der S2-Leitlinie (2021):

Therapie der ersten Wahl:

• Extrakorporale Photopherese (als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Verfahren). Monotherapeutische ECP sicherte in einer Patientengruppe (n = 37) eine Überlebenszeit von 60 Monaten (in einer historischen Kontrollgruppe: 30 Monate). Gute Behandlungsergebnisse wurde in einer Gruppe mit 12 Pat. mit einer Kombinationstherapie von ECP, PUVA (3mal/Woche), IFN-alpha (3mal/Woche 3-9 Mio. IE) und externen Glukokotikoiden erreicht. Weitere in Einzelstudien belegte Kombinationspartner mit ECP sind: GM-CSF (s.u. Wachstumsfaktoren) und Bexaroten.
• PUVA-Therapie + Interferon alfa-2a
• Addendum: Interferon-alpha (Roferon®) wurde mittlerweile vom Markt genommen und steht nicht mehr zur Behandlung zur Verfügung. Generika des Medikaments gibt es nicht. In der Literatur finden sich einige Fallberichte zur erfolgreichen Behandlung mit verfügbarem off-label eingesetzten pegylierten Interferonen (PEG-IFN).

 

Therapie der 2. Wahl:

• Mogamulizumab (Poteligeo)
  ist der erste zugelassene monoklonale Anti-CCR4-Antikörper zur gezielten Therapie von systemisch vorbehandelten Erwachsenen mit Mycosis fungoides und Sézary-Syndrom. In der Zulassungsstudie zeigte Mogamulizumab im Vergleich zur Behandlung mit Vorinostat eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, zudem war die Gesamtansprechrate mehr als fünffach höher.

• Bexaroten (Second-line Therapie)
• Low-dose Methotrexat
• Chlorambucil/Glukortikoide (Winkelmann-Schema)
• Ganzkörperbestrahlungen mit schnellen Elektronen (über einen Zeitraum von 12-16 Wochen; GD 10-36Gy)
• Denileukin Diftitox (das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen [ Off-Label-Use])
• Alemtuzumab (MabCampath): gentechnologisch hergestellter, humanisierter monoklonaler IgG1-Kappa-Antikörper, der spezifisch an das 21- bis 28-kDa-Glykoprotein CD52 (wird von B-und T-Zellen exprimiert) auf der Zelloberfläche von Lymphozyten bindet. 
• Doxorubicin (pegyliertes liposomales Doxorubicin ist im Regefall nicht zu Lasten der gesetzl. Krankenkassen verordnungfähig), Fludarabin, Cladribin, Gemcitabin 
• Allogene Stammzeltransplantation
• Brentuximab Vedotin (Off-Label-Use)

Durchschnittliche Überlebenszeit von 3-5 Jahren. 5-Jahresüberlebenszeit: < 30%.

Die Koexistenz von B-Zell-Leukämie und Sézary-Syndrom sind beschrieben.

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