Zöliakie Hautveränderungen K90.0

Der Begriff Gluten-related disorders (GRD) bezieht sich auf ein Spektrum verschiedener klinischer Erscheinungsformen, die durch die Aufnahme von Gluten bei genetisch empfänglichen Personen ausgelöst werden. GRDs sind sowohl durch intestinale als auch extra-intestinale Manifestationen gekennzeichnet, einschließlich neurologischer, kutaner, oraler und muskuloskelettaler Manifestationen (Tovoli F et al. 2015).

Der  Begriff Gluten-related dermatological disorders (GRDDs), zeichnet sich durch eine große Vielfalt dermatologischer Erscheinungsbilder aus, die neben ihrer kutanen Manifestation  weitere extrakutane Manifestationen aufweisen können. Obwohl die dermatologischen Manifestationen von GRDs klinisch gut beschrieben sind, sind ihre Prävalenzen häufig nur unzureichend bekannt (Laurikka P et al. 2018). Neben der bekannten Assoziation zwischen Zöliakie (CD) und der Dermatitis herpetiformis, die als kutane spezifische Manifestation von CD gilt, wurden in den vergangen Jahrzehnten zahlreiche weitere muko-kutane Erkrankungen mit GRDD in Verbindung gebracht (Verdelli A et al. 2023).

Hinzu kommt das Krankheitsbild der „Nicht-zöliakische Glutensensitivität“ mit analogen klinischen Symptomen wie bei CD.

Autoimmunologisch

• Dermatitis herpetiformis
• Lineare IgA-Dermatose
• Diabetes mellitus Typ 1 (die Zöliakie-Prävalenz wird bei pädiatrischen und adulten Typ 1-Diabetikern mit 4,4% bis 11% angegeben.
• Addison-Syndrom (sog. Immun-Addison-Adrenalitis /Autoimmunadrenalitis)
• Hashimoto-Thyreoiditis
• Autoimmunhepatitis
• Primär biliäre Zirrhose
• Dermatomyositis
• Systemischer Lupus erythematodes
• Chilblain Lupus
• Sjögren-Syndrom
• Systemische Sklerodermie
• Vitiligo (Abenavoli L et al. (2019) 
• Lichen sclerosus
• Pemphigus

Autoinflammatorisch

• Psoriasis
• Pityriasis rubra pilaris (Randle HW et al.1980)
• Erythrodermie (?)
• Erythema elevatum diutinum
• Erythema necrolyticum migrans (Thorisdottir K et al. 1994)
• Pityriasis lichenoides
• Erythema nodosum

Allergisch

• atopische Dermatitis (AD)
• Urtikaria (akute und chronische Urtikria)

Andere vermutete Zusammenhänge zwischen Hauterkrankungen und CD

• RAS (Rekurrierende apthöse Stomatitis)
• Rosazea
• Morbus Behçet
• Kutane Vaskulitiden
• Erythema nodosum (Fretzayas A et al. 2011)
• Pityriasis lichenoides
• Lichen planus (auch oraler Lichen planus) (Cigic L et al. 2015)
• Porphyria variegata mit einer Beta-thalassaemia (Dal Sacco D et al. 2004)
• Prurigo nodularis (Francesco Stefanini G et al. 1999)
• Noduläre kutane Amyloidose in Kombination mit einem Sjögren-Syndrom und CD (Katsikas GA et al. 2008)
• Lamelläre Ichthyose (Nenna R et al. 2011)
• Acquired hypertrichosis lanuginosa
• Partielle Lipodystrophie
• Generalisierte erworbene Cutis laxa (García-Patos V et al. 1996) 
• IgA-Mangel: Bei Zöliakiebetroffenen ist der IgA-Mangel deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung (etwa 5%).
• Laktoseintoleranz (durch Laktasemangel)

Die Prävalenz der Glutensensitiven Enteropathie (Zöliakie) hat in den letzten 50 Jahren erheblich zugenommen. Auch die Inzidenzen haben zugenommen, was zum Teil auf bessere Diagnoseinstrumente und gründliche Untersuchungen von Personen zurückzuführen ist, die als Hochrisikopatienten gelten. Die Mehrheit der CD-Patienten bleibt weltweit auch heute noch unentdeckt (s.u. Zöliakie). Die Prävalenzen derm meisten Hauterscheinungen die assoziativ mit CD auftreten, sind unbekannt, da es sich meist um kasuistische Einzelbeiträge handelt.

Glutene führen bei Zoeliakie zu einer komplexen pathologischen Reaktion der Darmschleimhaut und des Immunsystems. Enterozyten des Dünndarmes produzieren vermehrt verschiedene HLA-Klassen (v.a. HLA DQ2, HLADQ8). 98% der Zöliakie-Patienten weisen diese HLA-Antikörper auf (jedoch auch 30% der normalen Bevölkerung). Bestimmte Abschnitte des Klebereiweiß (Gliadinpeptide) binden an die vermehrt gebildeten HLA-DQ2-Antigene. Eine Voraussetzung dafür ist, dass Gluten-Bestandteile die Immunreaktion erst dann anfachen, wenn sie durch die Transglutaminase 2 (TG2) verändert wurden.

Trotz des verbesserten Verständnisses der pathogenen Aspekte von GRD sind die Mechanismen, die zum Auftreten assoziierter dermatologischer (auch extrakutaner) Erkrankungen führen, nach wie vor unklar (Caproni, Met al. 2012). Die wahrscheinlichsten Hypothesen beziehen sich auf den Verlust der Immuntoleranz bei genetisch prädisponierten Personen sowie auf die erhöhte Darmpermeabilität, die die Freisetzung glutenbezogener Peptide ermöglicht, was zu  Autoimmunreaktionen, vaskulären Veränderungen und einer anschließenden Vitamin- und Aminosäurenmalabsorption führt (Verdelli A et al. 2023).

Die Immunreaktionen bei CD sind sehr breit gefächert. Eine wahrscheinliche Erklärung liegt im Vorhandensein einer erhöhten intestinalen Permeabilität bei beiden Patientengruppen, die mit der direkten toxischen Wirkung von Gliadin auf die Oberfläche des Darmepithels zusammenhängt. Dadurch können Glutenpeptide und andere verwandte Peptide in den Blutkreislauf gelangen und verschiedene Entzündungs- oder Autoimmunprozesse auslösen, die jedes Organ oder Gewebe betreffen können, was das Ergebnis einer abweichenden Immunreaktion sein kann. In der Submukosa des Dünndarms kommt es, ausgehend von der Wirkung der Gewebetransglutaminase Typ 2, die Gluten entfaltet, zu einer Kaskade von Ereignissen, die eine Th1-Reaktion auslösen, die B-Lymphozyten stimuliert, die IgE und andere Immunglobuline freisetzen, die eine wichtige Rolle beim Auftreten von Urtikaria und AD spielen, und eine durch T-Lymphozyten vermittelte Th2-Reaktion, die die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und Interferon gamma (IFNγ) bewirkt, die bei verschiedenen Arten von immunvermittelter Dermatitis wie Psoriasis eine wichtige Rolle spielen. Darüber hinaus können diese immunologischen Reaktionen aufgrund von Antigen-Antikörper-Interaktionen, die bei vaskulitischen Läsionen vorherrschen, auch die Produktion von zirkulierenden Immunkomplexen verursachen.

Dermatitis herpetiformis Duhring: die Dermatitis herpetiformis Duhring (DhD) ist ein Epiphänomen der Gluten-sensitiven Enteropathie (CD) - s.u. Dermatitis herpetiformis.

Dermatomyositis: Die Assoziation von Dermatomyositis und Zöliakie (CD) wurde mehrfach mitgeteilt, eine genetische Prädisposition scheint eine wichtige Rolle zu spielen (Soo Song M et al. 2006; Marie I et al. 2001; Iannone F et al. 2001). Bei Patienten mit gleichzeitiger CD und Dermatomyositis kann eine Gluten-freie Diät die DM verbessern (Muddasani S 2021).

Systemischer Lupus erythematodes: CD -Personen haben im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein dreifach erhöhtes Risiko für Systemischen Lupus erythematodes (Ludvigsson JF et al. 2021). In einer neueren Studie wurde eine Prävalenz von 3 % für eine durch Biopsie nachgewiesene CD bei SLE-Patienten festgestellt (Soltani Z et al. 2021). In einer jugendlichen SLE-Population wurde CD sogar bei 6 % der Patienten nachgewiesen (Hamseya AM et al. 2020).

Chilblain Lupus: Eine weitere autoimmunologische Hauterkrankung die mit CD  assoziiert ist, ist der Chilblain Lupus. Die Zusammenhänge sind bisher ungeklärt (Mašić M et al. 2022; Lemieux A et al. 2020).

Sjögren-Syndrom: Der Zusammenhang zwischen dem Sjögren-Syndrom (SS) und CD wurde in mehreren Kasuistiken beschrieben (Balaban DV et al. 2020). Die Prävalenz von CD bei Patienten mit SS liegt zwischen 1,2 % und 6,5 % (Ayar K et al. 2020)

Systemische Sklerodermie: In einigen Veröffentlichungen wurde über die Koexistenz von CD und systemischer Sklerose (SSc) berichtet. Die Prävalenzen lagen zwischen 4 % bis 8 % (Nisihara R et al. 2011), wobei der Zusammenhang zwischen diesen beiden Erkrankungen umstritten bleibt.

Alopecia areata: Zu den sich überschneidenden Symptomen gehört die Alopecia areata (AA). Das Risiko, an einer Alopecia areata zu erkranken, ist bei Patienten mit CD dreimal höher als in der Allgemeinbevölkerung (Bondavalli P et al. 1998; Xing L et al. 2014). Besserungen der AA nach Beginn einer Gluten-freine-Diät (GFD) bei CD-Patienten wurden beobachtet (Corazza GR et al. 1995).

Vitiligo: Der Zusammenhang zwischen CD und Vitiligo ist nach wie vor umstritten. Einige Autoren stellten eine höhere Inzidenz von Vitiligo bei CD-Patienten fest, andere konnten diese Korrelation nicht bestätigen (Verdelli et al. 2023)

Psoriasis: Bei Zöliakiebetroffenen ist das Risiko für die Entwicklung einer Psoriasis um den Faktor 1,7 (1,54-1,92) erhöht. In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse die Überschneidung von 10 Psoriasis-Suszeptibilitäts-Loci mit denen der CD festgestellt, darunter ein Einzelnukleotid-Polymorphismus (rs6822844), der stark mit CD und sowohl mit Psoriasis als auch mit Psoriasis-Arthritis assoziiert ist (Collaborative Association Study of Psoriasis (CASP) 2012). In Anbetracht der veränderten Darmbarriere bei CD kann davon ausgegangen werden, dass eine erhöhte Durchlässigkeit für immunogene Auslöser zu einer höheren Prävalenz von immunvermittelten Erkrankungen führen kann (Verdelli A et al. 2023). Darüber hinaus zeigte eine Meta-Analyse (Bhatia BK et al. 2014) eine höhere Rate positiver Anti-Gliadin-IgA-Antikörper bei Patienten mit Psoriasis im Vergleich zu Kontrollpersonen, was auf eine mögliche Rolle von Gluten für die Äitiogenese dieser Patienten hindeutet. Andere Studien weisen auf einen Zusammenhang zwischen der Höhe der CD-Antikörper und dem Schweregrad der Psoriasis oder Psoriasis-Arthritis hin (Woo, WK et al. 2004)

Atopische Dermatitis: In einer großen Studie von Shalom et al. (Shalom G et al. 2020) an 116.816 Patienten (davon 45.157 Erwachsene) war die atopische Dermatitis mit einer signifikant höheren Prävalenz von CD verbunden. Die Häufigkeit von AD war in einer pädiatrischen Zöliakiepopulation im Vergleich zu Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn signifikant höher. Bei Kindern mit atopischer Dermatitis wurde ein vierfach höheres Risiko für die Entwicklung einer CD festgestellt. Bemerkenswert ist eine Fall-Kontroll-Studie an 4 114 erwachsenen Patienten, bei der die Häufigkeit von Alzheimer bei CD-Patienten dreifach und bei ihren Verwandten zweifach höher ist als bei ihren Ehepartnern .

RAS (Rekurrierende apthöse Stomatitis): In einer Meta-Analyse (Nieri M et al. 2017) wiesen die Autoren eine höhere Inzidenz einer Rekurrierenden aphthösen Stomatis (RAS) bei CD-Patienten nach (OR: 3,79, 95%CI: 2,67-5,3). Diese Assoziation wurde hauptsächlich in pädiatrischen Populationen untersucht. Es ist nicht bekannt, ob RAS-Läsionen direkt von einer Glutensensitivitätsstörung beeinflusst werden oder ob sie mit niedrigen Serumspiegeln von Eisen, Folsäure und Vitamin B12 oder einem Mangel an Spurenelementen aufgrund von Malabsorption bei Patienten mit unbehandelter CD zusammenhängen. Lokale und systemische Bedingungen, immunologische und mikrobielle Faktoren sowie eine orale Dysbiose können ebenfalls bei diesen mukösen Ulzera eine pathogene Rolle spielen.

Chronische spontane Urtikaria: In einer Studie betrug das Odds Ratio für das Vorliegen einer CD bei Patienten mit CU 26,9 (95% CI, 6,6-110,17; p < 0,0005) im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Daher sollte bei CU ein CD-Screening vorgeschlagen werden (Kolkhir P et al. 2017)

Rosazea: Ein Zusammenhang zwischen CD und Rosazea konnte ebenfalls nachgewiesen werden. Eine Studie zeigte ein höheres Risiko für CD bei Frauen mit Rosazea. In einer Kohortenstudie war die Prävalenz von CD bei Patienten mit Rosazea im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht (Egeberg A et al. 2017).

Kutane Vaskulitiden: In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang zwischen CD und kutanen Vaskulitiden (CV) festgestellt. Die Literatur deutet darauf hin, dass CV eher bei Patienten mit schlecht eingestellter CD auftritt und dass eine GFD in solchen Fällen die CV-Läsionen verbessern kann (Meyers S et al. 1981).

Acrodermatitis enteropatica als Folge von CD: Ein typisches Merkmal der CD ist die Malabsorption und der anschließende Mangel an Spurenelementen. Unter diesen ist der Zinkmangel der häufigste und verursacht eine diffuse Alopezie sowie seborrhoide Schuppungen in den perioralen Regionen sowie im Bereich der Genitalien und Armbeugen. Bei diesen Patienten bessern sich die Hauterscheinungen mit einer GFD und einer oralen Zinkergänzung.

Neurologisch-psychiatrische (eine hautärztliche Konsultation berührende) Krankheiten:

• Migräne: eine Prävalenzstudie beschreibt für Zöliakiebetroffene ein 3,8-fach erhöhtes Risiko an einer Migräne zu erkranken.
• Depression und Angststörungen
• Epilepsie:  Eine große epidemiologische Studie (n= 29.000 Zöliakiepatienten und 143.000 Kontrollen) beschreibt ein bis zu 1,7-fach erhöhtes Risiko für die Manifestation einer Epilepsie.

Sonstiges

• IgA-Mangel: Bei Zöliakiebetroffenen ist der IgA-Mangel deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung (etwa 2-3%).
• Reizdarmsyndrom (RDS): Für Betroffene  zeigt sich ein insgesamt etwa 4-fach erhöhtes Risiko für eine Zöliakie. Ein Screening von RDS-Patienten auf Zöliakie ist sinnvoll. Bei Personen mit mikroskopischer Colitis wird in ca. 5% der Fälle eine begleitende Zöliakie nachgewiesen
• Hauterscheinungen als Folgen der intestinalen Malabsorption: Eine sekundäre intestinale Malabsorption kann auch muko-kutane Manifestationen aufgrund von Nährstoffmangel verursachen. Zinkmangel bei CD-Patienten wurde mit einer krustig-erythematös-schuppigen Dermatitis in Verbindung gebracht, die in perioralen Regionen, Genitalien und Hautfalten lokalisiert ist. Darüber hinaus wurden bei diesen Patienten auch diffuse Alopezie, Stomatitis, Balanitis, Vulvitis und Proktitis festgestellt (Rodrigo L et al. 2018). Eisenmangel wird mit Atrophie, Xerose, Juckreiz, Haarausfall, atrophischer Glossitis, eckiger Stomatitis und Koilonychien in Verbindung gebracht, während bei Vitamin-A-Mangel Pytiriasis rubra pilaris-ähnliche Läsionen verursachen kann. Niedrige Serumspiegel von Vitamin B12 und Folsäure wurden mit angulärer Stomatitis, Glossitis, oraler Aphthosis und Hyperpigmentierung in Verbindung gebracht (Rodrigo L et al. (2018). Schließlich können auch pellagroide Erscheinungen auftreten.
• Orale Beteiligungen: CD-Patienten sind sowohl von Zahn- als auch von Mundschleimhautanomalien betroffen sein, darunter Zahnschmelzdefekte, RAS, verzögerter Zahndurchbruch, multiple Karies, anguläre Cheilitis, atrophische Glossitis, Mundtrockenheit und Zungenbrennen. Weiterhin werden höhere Prävalenzen von Zahnschmelzdefekten beobachtet .

Es gibt keine spezifischen Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von Hautkrankheiten im Zusammenhang mit CD, mit Ausnahme der DH. Der Verdacht auf eine mögliche Assoziation beruht hauptsächlich auf einer sorgfältigen Anamnese und auf dem Fortbestehen oder der Verschlimmerung der Hautläsionen trotz der Standardbehandlung und Diät und erfordert spezifische dermatologische Fähigkeiten. Histologische, immunpathologische und serologische Untersuchungen sowie andere Untersuchungen (z. B. Patch-Test) können zur korrekten Diagnose beitragen. Eine GFD ist bei allen Patienten obligatorisch und könnte bei der Lösung von Hautläsionen in Verbindung mit den aktuellen Behandlungsrichtlinien hilfreich sein.

Bei entsprechenden Symptomen soll die Indikation für eine Diagnostik großzügig gestellt werden. Es kommt zur Bildung verschiedener Antikörper. Neben Antikörpern gegen das Klebereiweiß selbst (Gliadin-Antikörper) treten auch AK gegen die Gewebstransglutaminase auf. Die Gewebstransglutaminase TG2 ist das Autoantigen des antiendomysialen Antikörper (EMA). Der Entzündungsvorgang führt zur Apoptose der Enterozyten und zur Zottenatrophie. Die Folge sind Verminderung der Resorptionsfläche und Resorptionsstörungen.

Die meisten der kasuistisch beschriebenen Assoziationen können als zufällig angesehen werden, wie z. B. die Assoziation zwischen CD und Alopecia areata (AA), deren Prävalenz bei CD-Patienten ähnlich hoch ist wie in der Allgemeinbevölkerung. Die Alopecia areata verbessert sich oder verschwindet manchmal mit einer GFD, aber die Wirksamkeit einer Diät könnte durch eine unspezifische Regulierung der Immunantwort erklärt werden.

Differenzialdiagnostisch ist eine Nicht-Zöliakie-Gluten-Sensitivität (Non-Celiac Gluten Sensitivity) zu beachten. 

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