Cutis laxa (Übersicht) Q82.8

Als Cutis laxa wird eine heterogene Gruppe, seltener, hereditärer Erkrankungen bezeichnet, deren klinisches Leitsymptom durch eine hängende, faltenreiche, unelastische (im Gegensatz zum Marfan-Syndrom und zum Ehlers-Danlos-Syndrom) Haut definiert wird.

Die kutanen Besonderheiten der hereditären Cutis-laxa-Varianten, sind auf Verlust, Fragmentierung oder auf eine starke Desorganisation der elastischen Fasern zurückzuführen.

Die systemische Bedeutung dieser Störung der Elastogenese wirkt sich auf unterschiedliche Organsysteme aus. Neben dem Hautbefall sind v.a. Lunge, Gefäße, Skelettsystem betroffen. Verursacht werden die hereditären Varianten der Cutis laxa werden durch Mutationen in diversen  Genen (z.B. PYCR1, LTBP4, ATP6V0A2, RIN2, PTDSS1 u.a.) ausgelöst, die funktionell am Auf- oder Abbau oder in der Organisation von elastischen Fasern involviert sind.

Grundsätzlich lassen sich, unabhängig von der Gensystematik, autosomal dominante von autosomal rezessiven Formen unterscheiden. Differenzialdiagnostisch von den hereditären Formen abzutrennen sind erworbene, „Cutis-laxa-artige“ Bindegewebserkrankungen, die ebenfalls mit Elastolyse oder elastotischer Degeneration der elastischen Fasersysteme einhergehen.

Unterschieden werden nach der Art der Vererbung und des klinischen Bildes folgende Formen:

Autosomal-rezessive Cutis laxa (ARCL): Die autosomal-rezessiv vererbte Cutis laxa (ARCL) weist neben der klinisch wegweisenden Hautsymptomatik auch eine ausgeprägte systemische Beteiligung auf (im Gegensatz zu der autosomal dominanten Cutis laxa, bei der ganz überwiegend Hautsympotme im Vordergrund stehen). Die autosomal-rezessive Cutis laxa wird je nach Gendefekt unterteilt:

• ARCL1A (Cutis laxa, autosomal-rezessiv,Typ 1; Mutation am FBLN5-Gen, Genlokation 14q32.12, Fibulin 5) schwerste Form mit lebensgefährdenden Komplikationen wie Emphysem, Pulmonalarterienstenose – OMIM: 219100
• ARCL1B (Cutis laxa, autosomal-rezessiv,Typ 1B; Mutation am EFEMP2-Gen (EGF-containing fibulin-like extracellular matrix protein 2), Genlokation 11q13.1, Fibulin 4) schwere Form mit lebensgefährdenden Komplikationen wie Emphysem, Pulmonalarterienstenose. Es konnte gezeigt werden, dass Fibulin 4 essenziell für die Integrität der Wandstruktur großer Gefäße ist (Papke CL et al. 2015) – OMIM: 614437
• ARCL1C (Cutis laxa, autosomal-rezessiv, Typ 3; Mutation am LTBP4-Gen (Latent transforming growth factor-beta-binding protein 4), Genlokation 19q13.2, Störung der Elastogenese) mit schweren Begleitanomalien ( an Lunge, Gastrointestinaltrakt, Harntrakt – OMIM: 613177. Mutationen am LTBP4-Gen spielen u.a. auch bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) eine pathogenetisch bedeutsame Rolle (Van Dorn CS et al. 2018).
• ARCL2A (Cutis laxa, autosomal-rezessive,Typ 2A; Mutation von ATP6V0A2 – C-ATPase, Genlokation: 12q24.31, veränderte Gylykolysierung) Entwicklungssstörungen, Mikrozephalie – OMIM 219200. Hinweis: diese Form der Cutis laxa wird auch „wrinkly skin syndrome“ benannt.   
• ARCL2B (Cutis laxa, autosomal-rezessive,Typ 2B; Mutation am PYCR1-Gen; Genlokation 17q25.3, Mutation eines in den Mitochodrien lokalisiertem Protein, das an der Prolin- und Ornithinsynthese beteiligt ist) OMIM: 614438. Hinweis: auch De-Barsy-Syndrom B oder progeroide Cutis laxa benannt
• ARCL3A (Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 3A; Mutation am ALDH18A1-Gen das für ein in den Mitchondrien lokalisiertes Protein kodiert, das an der Prolin- und Ornithinsynthese beteiligt ist) Cutis laxa,  progeroides Bild, geistige Retardierung. OMIM: 219150. Hinweis: auch De-Barsy-Syndrom A bezeichnet.
• ARCL3B (Cutis laxa, autosomal rezessive, Typ 3B, Mutationen am PYCR1-Gen (Pyrroline-5-carboxylate reductase 1) das für ein gleichnamiges Protein kodiert. (Genlokation 17q25.3) Cutis laxa, Entwicklungsstörungen, kein Emphysem. OMIM: 614438, auch De-Barsy-Syndrom B oder „PYCR1-related progeroid syndrome“ bezeichnet.
• RIN2-related Cutis laxa (Cutis laxa, autosomal rezessive, RIN2-related;  Mutationen am RIN2-Gen das für ein gleichnamiges Protein kodiert, das am Endosomentransport beteiligt ist). Cutis laxa, bevorzugt im Gesicht auftretend. OMIM: 6130754.
• Geroderma osteodysplasticum (Mutationen am GORAB-Gen, das für ein gleichnamiges Protein, ein Mitglied der Golgin-Familie kodiert). Charakteristisch ist eine faltige Haut an Hand- und Fußrücken sowie am Abdomen, Zeichen der Progerie)
• Arterial tortuosity Syndrom (Autosomal rezessiv vererbtes, sehr seltenes Cutis-laxa-Syndrom, dem Mutationen im SLC2A10-Gen, das für ein Glukosetransport-Protein kodiert). OMIM: 208050

Autosomal-dominant Cutis laxa: Die autosomal-dominant vererbte Formen der Cutis laxa (ADCL) betreffen vergleichsweise weniger schwere Systemerkrankungen. Es können jedoch klinisch relevante Systemveränderungen auftreten wie Veränderungen der Herzklappen, Aneurysmen der großen Gefäße, Divertikel im Magen-Darm-Trakt, Hernien oder Emphyseme.

• ADCL1 (Cutis laxa, autosomal dominante, Mutationen am Elastin-Gen, Genlokation 7q11.23, das für Elastin kodiert). Cutis laxa, Emphysem und Aortenaneurysma können auftreten. OMIM 123700
• ADCL2 (Cutis laxa, autosomal dominante, Mutationen am Fibulin-5-Gen FBLN5, Genlokation 14q32.12, das für Fibulin5 kodiert). Cutis laxa. OMIM 123700
• Cutis laxa, autosomal dominante (Lens-Majeweski-Syndrom), Mutation am PTDSS1-Gen, das für die Phosphatitserinsyntase 1 kodiert) Cutis laxa, Entwicklungsverzögerung, kein Emphysem. OMIM: 151050
• AGel-Amyloidose, Mutaion in Gen  mit Hornhauttrübungen, POlynueropathie und Cutis laxa

X-chromosomale Cutis laxa (XRCL)

• Cutis laxa, X-chromosomale (auch als Okzipitalhorn-Syndrom bezeichnet – milde Verlaufsform des Menkes-Syndrom) ähnelt klinisch der ARCL2. Nachweislich sind Mutationen am ATP7A-Gen, Genlokation Xq21.1).  Hinweis: Synonyme sind: EDS IX (ältere Bezeichnung), Ehlers-Danlos-Syndrom Typ 9 (ältere Bezeichnung). 

Insgesamt ist die hereditäre Cutis laxa sehr selten. Autosomal-rezessiv vererbte Formen sind häufiger als autosomal-dominante Formen. 

Wegen der erheblichen klinischen Überschneidungen der erblichen Formen ist die Diagnose oft problematisch. Zum diagnostischen Vorgehen gehören eine detaillierte körperliche Untersuchung, eine subtile Familienanamnese, Skelettstatus, Entwicklungsdiagnostik, Bildgebung, histologische Analyse, Leberfunktionstests und -biochemie, Nierensonographie sowie ophthalmologische und kardiologische Untersuchungen.

Eine kausale Therapie existiert nicht. Insofern sind symptomatische Therapieansätze zu wählen. Überschüssige Haut kann chirurgisch-kosmetisch angegangen werden. Bei systemischem Befall ist je nach Organsymptomatik zu therapieren.         

Bei den klassischen hereditären Formen der Cutis laxa ist bei alleiniger Hautbeteiligung die Lebenserwartung nicht eingeschränkt. Liegt eine systemische Beteiligung vor, wie sie v.a. bei den autosomal-rezessiven Formen der Fall ist, so bestimmt häufig das Ausmaß der Lungen- oder Gefäßbeteiligungen die Prognose (im Erwachsenenalter: Lungenemphysem; Gefäßkomplikationen). Neugeborene (ARCL1 A-C-Typen) können an hypoplastischen Lungen sterben.

Genetische Beratung: In Familien mit bekannten ursächlichen Mutationen ist eine vorgeburtliche Diagnostik durch DNA-Analyse möglich.

1. Alibert JLM (1832) Monographie des dermatoses ou precis theorique et pratique des maladies de la peau. (Paris, Daynac)
2. Andiran N et al. (2002) Autosomal recessive form of congenital cutis laxa: more than the clinical appearance. Pediatr Dermatol 19: 412-414
3. Baldwin L (2001) Congenital cutis laxa (dermatochalasia) with cardiac valvular disease. Pediatr Dermatol 18: 365-366
4. Claus S et al. (2008) A p.C217R mutation in fibulin-5 from cutis laxa patients is associated with incomplete extracellular matrix formation in a skin equivalent model. J Invest Dermatol 128: 1442-1450
5. Dasouki M et al. (2007) Compound heterozygous mutations in fibulin-4 causing neonatal lethal pulmonary artery occlusion, aortic aneurysm, arachnodactyly, and mild cutis laxa. Am J Med Genet A 143A: 2635-264
6. Fornieri C (1994) Elastin production and degradation in cutis laxa acquisita. J Invest Dermatol 103: 583-588
7. Graul-Neumann LM et al. (2008) Highly variable cutis laxa resulting from a dominant splicing mutation of the elastin gene. Am J Med Genet A 146A: 977-983
8. Hurlimann AF et al. (1995) Idiopathic elastolysis of the mid-dermis. Hautarzt 46: 425-428
9. Mensing H et al. (1984) Cutis laxa. Classification, clinical aspects and molecular defects. Hautarzt 35: 506-511
10. Mohamed M et al.(2014) Cutis Laxa. Adv Exp Med Biol 802:161-184
11. Papke CL et al. (2015) Loss of fibulin-4 disrupts collagen synthesis and maturation: implications for pathology resulting from EFEMP2 mutations.Hum Mol Genet 24:5867-5879.
12. Rongioletti F (2002) Acral localized acquired cutis laxa associated with rheumatoid arthritis. J Am Acad Dermatol 46: 128-130
13. Urban Z et al. (2009) Mutations in LTBP4 cause a syndrome of impaired pulmonary, gastrointestinal, genitourinary, musculoskeletal, and dermal development. Am J Hum Genet 85:593-605.
14. Van Dorn CS et al. (2018) DMD mutation and LTBP4 haplotype do not predict onset of left ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Cardiol Young 28:910-915.
15. Yildirim Y et al. (2010) The phenotype caused by PYCR1 mutations corresponds to geroderma osteodysplasticum rather than autosomal recessive cutis laxa type 2. Am J Med Genet A 155A:134-140.