Zöliakie K90.0

Nicht-allergische, lebenslang persistierende, immunologisch vermittelte, chronische, entzündliche Multiorganerkrankung, die sich bei Personen mit genetisch-determiniertem Risiko (HLA-DQ2 und HLA DQ8 Expressionen) manifestiert (98% aller Zöliakie-Patienten haben diese HLA-Antigene, jedoch auch rund 30% der Bevölkerung. Von diesen erkranken wiederum nur 3%).

Die Zöliakie ist Folge einer fehlgerichteten und damit pathologischen Immunantwort auf Gliadin (alkhollösliche Fraktion des Glutens, einem Klebereiweiß aus Getreide), und verwandte Proteine, die in Weizen, Roggen, Gerste und anderen Getreidesorten vorkommen. Die pathologischen Immunreaktionen führen zu entzündlichen Veränderungen im Dünndarm und potenziell zu einem breiten Spektrum an systemischen Komplikationen („Chamäleon der Gastroenterologie“).

Die Gewebetransglutaminase 2 

Die intestinale Schädigung wiederum kann zu einer Malabsorption von Nahrungsstoffen (Eisenmangel, Eisenmangelanämie, Folsäure und Vitamin B12-Mangel) und entsprechenden Folgeerkrankungen führen. In den letzten Jahren sind weitere Weizen-induzierte  Erkrankungen, wie die Weizenallergie und die „Nicht-Zöliakie-Gluten-Sensitivität“ (Nonceliac Gluten Sensitivity/NGS) beschrieben worden.

Eine Früherkennung der Zöliakie ist von besonderer klinischer Relevanz, da fortgesetzte Glutenexposition bei nicht diagnostizierten Zöliakie-Erkrankten das Risiko für weitere Autoimmunerkrankungen (z. B. Diabetes mellitus Typ 1; Autoimmunthyreoiditis) erhöhen kann (Cosnes J et al. 2008).

Klassische Zöliakie: Durchfälle, Gewichtszunahme, Malabsorptionssyndrom, Gedeihstörung im Kindesalter

Symptomatische Zöliakie: wie "klassische Zöliakie"  aber ohne Malabsorptionsyndrom; gastrointestinale Symptome können komplett fehlen

Extraintestinale Symptome: Dermatitis herpetiformis; Eisenmangelanämie (häufigstes Symptom bei Erwachsenen), Zungenbrennen, atrophisch gerötete Zunge, Osteoporose, chronische Hepatitis, Arthritis u.a.

Subklinische Zöliakie: Positive Antikörper und pathologische Dünndarmbiopsie ohne Krankheitssymptome

Potenzielle Zöliakie: Asymptomatische Patienten mit positivem Anti-Tg2-IgA-Test und normaler Dünndarmbiopsie (Zufällige Diagnose, Diagnose im Rahmen von Familienuntersuchungen)

Refraktäre Zöliakie (RDC): Zöliakie-Patienten, bei denen eine glutenfreie Diät innerhalb eines Jahres keine klinische Besserung bewirkt. 2 Typen werden unterschieden:

Bei Typ II kann sich ein Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) entwickeln.

Die Häufigkeit der Erkrankung schwankt in verschiedenen Ländern teilweise erheblich. In Deutschland und Dänemark werden Prävalenzen von 1:500 angegeben, in den USA und Großbritannien von 1:110, im weltweiten Durchschnitt ungefähr 1:270. Zur Häufigkeit weiterer Weizen-abhängigen Erkrankungen gibt es keine guten epidemiologischen Daten. Experten gehen davon aus, dass zwischen 0.5 und 7% der Bevölkerung betroffen sind. Nach Selbsteinschätzung von Erwachsenen sind bis zu 13% der Bevölkerung betroffen (Kratzer W et al. 2013). Zunahme der Inzidenzen in den letzten Jahren. Die Zunahme weist auf Umweltfaktoren (z.B. gastrointestinale Infektionen, veränderte Ernährungsgewohnheiten, psychosoziale Faktoren) als Risikofaktoren für die Entstehung einer Zöliakie und die mit ihr assoziierten Autoimmunerkrankungen hin.

Einige Krankheiten treten gehäuft mit Zöliakie auf s.u. Klinik)

Geschlechtsverteilung: 70 % der Patienten sind weiblich.

Gliadine und Glutenine führen bei Zoeliakie zu einer komplexen Reaktion der Darmschleimhaut und des Immunsystems. Enterozyten des Dünndarmes produzieren vermehrt verschiedene HLA-Klassen (v.a. HLA DQ2, HLADQ8). 98% der Zöliakie-Patienten weisen diese HLA-Antikörper auf, jedoch auch  30% der normalen Bevölkerung.  Bestimmte Abschnitte des Klebereiweiß (Gliadinpeptide) binden an die vermehrt gebildeten HLA-DQ2-Antigene. Bemerkenswert ist, dass Gluten-Bestandteile die Immunreaktion erst dann anfachen, wenn sie durch die Transglutaminase 2 (TG2) verändet wurden. Möglicherweise bietet eine Hemmung der TG2 einen therapeutischen Ansatz. 

Bisher wurden etwa 40 CD-aktive Peptide (kurze Aminosäuresequenzen -Epitope- die vom Immunsystem erkannt werden) in Weizenglutenproteinen und verwandten Proteinen aus Gerste und Roggen identifiziert (Sollid LM et al. 2020). Es wurde jedoch eine Reihe anderer Proteine, so auch ATIs identifiziert, die möglicherweise bei der CD eine potenzierende Rolle spielen (Junker Y et al. 2012; Zevallos VF et al. 2017). Obwohl Glutenproteine die Hauptauslöser der CD sind, ist die Rolle anderer Proteine und Auslöser (wie Virusinfektionen) weniger klar und bedarf weiterer Forschung (Geisslitz S et al. 2022).

Personen mit einem erhöhten Risiko für eine Zöliakie sind insbesondere Verwandte 1. Grades eines Zöliakiebetroffenen (Risiko 10-15%), Personen mit Diabetes mellitus Typ 1 (Risiko bis zu 9%) und Autoimmunthyreoiditis (Risiko bis zu 10%) und Trisomie 21. Auch Verwandte 2. und höheren Grades haben ein etwas erhöhtes Risiko für eine Zöliakie. Bei entsprechenden Symptomen soll die Indikation für eine Diagnostik großzügig gestellt werden.

Es kommt zur Bildung verschiedener Antikörper. Neben Antikörpern gegen das Klebereiweiß selbst (Gliadin-Antikörper) treten auch AK gegen die Gewebstransglutaminase auf. Die Gewebstransglutaminase 2  (TG2) ist das Autoantigen des antiendomysialen Antikörpers (EMA). 

Der Entzündungsvorgang führt zur Apoptose der Enterozyten und zur Zottenatrophie. Die Folge sind Verminderung der Resorptionsfläche und Resorptionsstörungen. 

Es existieren 2 Manifestationsgipfel.

Vor dem 6. Lebensmonat erkranken nur wenige Kinder an Zöliakie. Erste Symptome treten meist 3-6 Monate nach dem Beginn der glutenhaltigen Ernährung z.B. mit Grießbrei, Vollkornbrei usw. auf.

Ein zweiter Manifestationsgipfel findet sich im 4.Lebensjahrzehnt.

Klassische Zöliakie

• Hierunter werden sowohl Betroffene mit einer „klassischen“ enteralen Verlaufsform als auch Betroffene mit „untypischen Symptomen“, z.B. extraintestinalen Symptomen zusammengefasst. Die Symptome beginnen meist zwischen dem 1. und 3. Lebensjahr. Die klassische Zöliakie als Gluten-induzierte Enteropathie manifestiert sich mit den Krankheitszeichen der Malabsorption wie Gewichtsverlust, Steatorrhoe und Eiweißmangelödemen. Bei voller Ausprägung des Krankheitsbildes finden sich schon beim Kleinkind ein aufgetriebenes Abdomen, voluminöse übelriechende dyspeptische Diarrhoen, Muskelhypotrophie, Anorexie und Wesensveränderungen (z.B. Weinerlichkeit). Als typische Hinweise im Kindesalter gelten zudem Eisenmangel oder eine Wachstumsretardierung. Das Erscheinungsbild der „klassischen“ Zöliakie hat sich jedoch so verändert, dass die klassische Form des Kleinkindes nicht mehr die häufigste Manifestationsform ist (Newnham ED 2017). Die meisten Betroffenen mit symptomatischer Zöliakie sind erwachsen. Sie leiden unter abdominellen Beschwerden wie Dyspepsie, Flatulenz oder Wechsel der Stuhlgewohnheiten. Auch Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Depressionen oder eine Obstipation können Symptome sein. Nicht selten sind laborchemische Veränderungen, z.B. eine (leichte) Transaminasenerhöhung oder eine Schilddrüsenfunktionsstörung die einzigen Indikatoren. Die Zahl der Personen, die aufgrund gastrointestinaler Symptome diagnostiziert werden, geht zurück. Die Zahl der beim Screening (Laborscreening) von Risikogruppen erkannten Fälle nimmt zu (Reilly N R et al. 2011).

Symptomatische Zöliakie

• Unter der Bezeichnung „symptomatische oder atypische Zöliakie“ werden bei Betroffenen Konstellationen geführt wie erhöhte Transaminasen, neurologisch-psychiatrische Veränderungen (z.B. Migräne, Epilepsie, Depression), Eisenmangelanämie als häufigstes Symptom bei Erwachsenen, Glossodynie, atrophisch gerötete Zunge, Osteoporose, chronische Hepatitis, Arthritiden. Weiterhin als gut beschriebenes Krankheitsbild die „Dermatitis herpetiformis Duhring“.  Malabsorptionssyndrome fehlen. In 40% der Fälle fehlen jegliche gastrointestinale Symptome (Corazza G R et al. 1993; Bottaro G et al. 1999; Meloni G et al. 1999).

Subklinische Zöliakie (silente Zöliakie)

• Betroffene mit „asymptomatischer Zöliakie“, weisen eine Zöliakie-spezifischer Serologie (einschließlich HLA DQ2/8-Nachweis) auf sowie typischen Veränderungen in den Dünndarmbiopsien (mindestens MARSH 2). Sie weisen auch bei sorgfältiger Anamneseerhebung und körperlicher Untersuchung sowie orientierender Labordiagnostik keine Auffälligkeiten auf. Nach Einleitung einer glutenfreien Diät (GFD) sind in der Regel keine positiven Veränderungen zu beobachten. Für diese Situation wurde auch der inzwischen unübliche Begriff „silente Zöliakie“ gebraucht. Personen mit asymptomatischer Zöliakie werden meist im Rahmen populations-basierter Screening-Programme, bei der Testung Verwandter ersten Grades oder bei gezielter Suche nach möglichen Ursachen von Komorbiditäten identifiziert. Eine verminderte Lebensqualität oder andere Minorsymptome wie extraintestinale Manifestationen (z. B. Fatigue-Syndrome) können Zeichen einer subklinischen Zöliakie sein.

Refraktäre Zöliakie

• Eine refraktäre Zöliakie (bei ca. 1-2% aller Zöliakiebetroffenen) liegt vor, wenn bei Nachweis einer neuen oder persistierenden Zottenatrophie, trotz strikter glutenfreier Diät über 12 Monate, intestinale ode r extraintestinale Symptome persistieren oder wieder auftreten. auftritt214-216, allerdings für 10-18% der „therapie-resistenten“ Zöliakiefälle verantwortlich ist.Die Einteilung der refraktären Zöliakie in Typ I und Typ II erfolgt anhand der Charakterisierung der infiltrierenden T- Zellen, für die ergänzende immunhistologische und molekulare Analysen angewendet werden müssen. Während beim Typ I der refraktären Zöliakie im allgemeinen keine T-Zell Klonalität vorliegt und die gleichen Oberfächenantigene (CD3/CD8) wie bei der unkomplizierten Zöliakie nachgewiesen werden, lässt sich beim Typ II der refraktären Zöliakie mit Hilfe der PCR gestützten T-Zell Rezeptor Analyse eine T-Zell Klonalität sowie immunhistologisch ein Verlust der Oberflächen-Antigene (CD3/CD8) in mehr als 50% der intraepithelialen T-Zellen nachweisen.  Immunhistologie und molekulare Pathologie ergänzen sich in ihrer Aussagekraft. T-Zellklonalität und aberranter Immunphänotyp weisen auf eine neoplastische Transformation der T-Lymphozyten hin, sind für sich allein genommen jedoch nicht spezifisch für die refraktäre Zöliakie und können auch – in der Regel transient – bei unkomplizierter Zöliakie unter Glutenbelastung beobachtet werden. Die Kombination aus positivem Klonalitätsbefund und aberranter Antigenexpression hat hingegen eine hohe Spezifität und hohen prädiktiven Wert hinsichtlich der Entwicklung eines Enteropathie-assoziierten Lymphoms (de Mascarel A et al. 2008) Es ist davon auszugehen, dass ein EATL aus einem aberranten T‐Zell Klon bei refraktärer Zöliakie Typ II entwickelt.

Latente Zöliakie

• Als latente Zöliakie wird die Konstellation mit positiver Zöliakie-spezifischer Serologie und aktuell normaler Dünndarmmukosa unter Normalkost, aber Nachweis einer pathologischen Dünndarmhistologie in der Vergangenheit verstanden. Andere Autoren verstehen hierunter eine nicht diagnostizierte Zöliakie oder ein Zöliakiepotential bei Personen mit anderen Autoimmunerkrankungen. Insgesamt erscheint die Bezeichnung nicht zielführend.

Potenzielle Zöliakie

• Die Bezeichnung „potenzielle Zöliakie“ trifft für Personen zu, die eine positive, Zöliakie-spezifische Antikörperkonstellation im Serum aufweisen. Die histologische Beurteilung der Dünndarmmukosa ergibt keinen pathologischen Befund. Andere Definitionen für diese Patientengruppe beziehen sich auf Personen, die eine positive Serologie haben und bei denen im Duodenum eine erhöhte Anzahl von intraepithelialen Lymphozyten (MARSH 1) nachgewiesen werden können (dieser Befund entspricht - einer histologischen Konstellation mit geringer Spezifität). Einer aktuellen Untersuchung nach wiesen etwa 20% aller Personen mit Zöliakie-spezifischer Serologie keine Veränderungen im Duodenum auf. Die potentielle Zöliakie wäre somit eine relativ häufige klinische Konstellation (Biagi F et al. 2013).

Klinische Symptome:

• Motilitätsstörungen, von der Diarrhoe bis hin zur Obstipation
• Übelkeit und Erbrechen
• Flatulenz
• Chronische Bauchschmerzen
• Aufgeblähtes Abdomen
• Gewichtsverlust
• Wachstumsstörung beim Kind 
• Anämie (häufig Eisenmangelanämie) 
• Osteomalazie/Osteoporose
• Zahnschmelzveränderungen
• Periphere Neuropathie/Polyneuropathie
• Tetanie/Muskelschwäche
• Nachtblindheit 
• Hämatome
• Ödeme
• Rezidivierende orale Aphten (v.a. bei Kindern)

Komorbiditäten:

Autoimmunerkrankungen (Lundin KE et al. 2015)

• Diabetes mellitus Typ 1 (die Zöliakie-Prävalenz wird bei pädiatrischen und adulten Typ 1-Diabetikern mit 4,4% bis 11% angegeben.  
• Hashimoto-Thyreoiditis
• Autoimmunhepatitis
• PBC (Primär biliäre Zirrhose)
• Kollagenosen (Sjögren-Syndrom/ systemischer Lupus erythematodes) 
• Addison-Syndrom
• IgA-Mangel: Bei Zöliakiebetroffenen ist der IgA-Mangel deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung (etwa 5%).
• Reizdarmsyndrom (RDS): Für Betroffene  zeigt sich ein insgesamt etwa 4-fach erhöhtes Risiko für eine Zöliakie. Ein Screening von RDS-Patienten auf Zöliakie ist sinnvoll. Bei Personen mit mikroskopischer Colitis wird in ca. 5% der Fälle eine begleitende Zöliakie nachgewiesen
• Laktoseintoleranz (bedingt durch einen sekundären Lakatasemangel - pathologischer H2-Atemtest nach Gabe von Laktose)

Neurologisch-psychiatrische Krankheiten:

• Migräne: eine Prävalenzstudie beschreibt für Zöliakiebetroffene ein 3,8-fach erhöhtes Risiko an einer Migräne zu erkranken.
• Epilepsie:  Eine große epidemiologische Studie (n= 29.000 Zöliakiepatienten und 143.000 Kontrollen) beschreibt ein bis zu 1,7-fach erhöhtes Risiko für die Manifestation einer Epilepsie.
• Depression und Angststörungen

Hauterkrankungen (s.u. Zöliakie Hautveränderungen)

• Dermatitis herpetiformis Duhring (die DhD ist ein Epiphänomen der Gluten-sensitiven Enteropathie)
• Psoriasis: Bei Zöliakiebetroffenen ist das Risiko für die Entwicklung einer Psoriasis um den Faktor 1,7 (1,54-1,92) erhöht.
• Pyodermien

Genetische Syndrome

• Down-Syndrom/Trisomie (6%)
• Turner-Syndrom/Monosomie X (8%)

Weitere Erkrankungen bzw. Symptome oder Symptomkomplexe

• Asthma bronchiale
• Transaminasenerhöhungen
• Osteopathie (Osteomalazie, Osteoporose)
• Mikroskopische Kolitis
• Lymphoproliferative Erkrankungen (Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom)
• Sarkoidose (Skroza N et al. 2014)

Sehr sensitive serologische Antikörpernachweise ermöglichen nicht nur die Diagnose der Zöliakie, sondern eignen sich auch zur Verlaufskontrolle. Folgende Antikörperbestimmungen stehen zur Verfügung:

• Antikörper gegen Gewebstransglutaminase IgG/IgA
• Antikörper gegen Endomysium IgG/IgA
• Antikörper gegen deamidiertes Gliadin IgG/IgA

Antikörper gegen Gewebstransglutaminase IgG/IgA: Endomysium- und Transglutaminase-IgA-Ak sind sehr spezifische Marker für das Vorliegen einer Zöliakie, und mit der Kombination dieser serologischen Nachweise lässt sich eine hohe Sensitivität und Spezifität in der ZöliakieDiagnostik erreichen.

Wichig: Bis zu 5% der Zöliakiepatienten leiden unter einem IgA-Mangel. Bei diesen Fällen sind die IgA-Ak-Bestimmungen falsch negativ und nicht brauchbar. Der IgG-anti-Transglutaminase 2 -Antikörper bleibt jedoch positiv. Daher sollte das Gesamt-IgA immer parallel bestimmt werden. Bei bekanntem IgA-Mangel sollte die Bestimmung der IgG-Ak erfolgen.

Die zusätzliche Untersuchung auf die IgG-Ak gegen deamidiertes Gliadin maximieren die diagnostische Sensitivität.

Wichtig: Diagnosestellung sollte unter glutenhaltiger Ernährung erfolgen: Unter glutenfreier Kost fallen die Antikörper-Titer ab. Die HLA-Marker bleiben jedoch positiv. Daher ist es notwendig, dass die erste Diagnosestellung unter glutenhaltiger Ernährung erfolgt. Im Behandlungsverlauf empfiehlt sich hingegen eine jährliche Kontrolluntersuchung zur Überwachung der glutenfreien Diät.

Ausschluss einer Zöliakie mittels HLA-Bestimmung: Die HLA-Merkmale DQ2 und DQ8 sind eine zwingende Voraussetzung für eine Zöliakie, 100 % der Zöliakie-Patienten tragen eines dieser Merkmale. Die Diagnose Zöliakie ist bei Patienten, die diese HLA-Merkmale nicht tragen ausgeschlossen. Die HLA-Bestimmung wird nicht durch Diätmaßnahmen beeinflusst.          

Charakteristische histologische Veränderungen der Zöliakie sind:

• partielle oder totale Zottenatrophie
• Kryptenhyperplasie
• Veränderungen des Zotten-/Kryptenverhältnisses 
• vermehrte Mitosen in den Krypten
• vermehrte intraepitheliale Lymphozyten (IEL) 
• vermehrte Mitosen in den intraepithelialen Lymphozyten und 
• ein vermehrtes Infiltrat aus Plasmazellen, Lymphozyten, eosinophilen und basophilen Granulozyten in der Lamina propria. 

Marsh-Kriterien bei der histologischen Beurteilung er Dünndarm- oder Duodenalbiopsien:

• Marsh0: <25IEL/100 Enterozyten ohne Kryptenhyperplasie ohne Zottenatrophie
• Marsh1: >25IEL/100 Enterozyten ohne Kryptenhyperplasie ohne Zottenatrophie
• Marsh2: >25IEL/100 Enterozyten mit Kryptenhyperplasie ohne Zottenatrophie
• Marsh3:
  • Marsh3a: >25IEL/100 Enterozyten mit Kryptenhyperplasie, geringe bis mäßige Zottenatrop11hie
  • Marsh3b: >25IEL/100 Enterozyten mit Kryptenhyperplasie, subtotaler Zottenatrophie
  • Marsh3c) >40IEL/100 Enterozyten mit Kryptenhyperplasie und totaler Zottenatrophie
• IEL = intraepitheliale Lymphozyten.

Anamnese, klinische Symptomatik, Dünndarmbiopsie (eindeutige Histologie); Serologie (IIF): IgA-AK gegen Endomysium. Gliadin-AK (IgA- und IgG-Ak in den ersten 2 Lebensjahren). Nachweis von IgA-Ak gegen die Gewebstransglutaminase (hohe Spezifität und Sensitivität). 10 % der Pat haben gleichzeitig einen IgA-Mangel (Gefahr einer falsch negativen Befundung einer IgA-vermittelten Antikörperkonstellation). Histologische Befunde: Die Ösophago-Gastro-Duodenoskopie mit Entnahme duodenaler Schleimhautbiopsien ist wesentlicher Bestandteil der Primärdiagnostik der Zöliakie bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen.

Auswirkung einer glutenfreien Diät:  Wenn Personen bereits eine glutenfreie Diät ohne vorherige Diagnostik begonnen haben (Glutenfreiheit > 2 Monate), sind Antikörper häufig nicht mehr nachweisbar!

Glutenbelastungstest: Zur Diagnosesicherung sollte in diesen Fällen eine Glutenbelastung erfolgen. Hierbei ist unbedingt zu bedenken, dass die immunologische Reaktion auf Gluten bei glutensensitiven Personen individuell sehr unterschiedlich sein kann. In Einzelfällen können kleinste Glutenmengen zwischen 10mg und 50mg Schubaktivität auslösen. Meistens genügen 3 g/Tag Gluten um nach 4 Wochen positive tTG-IgA-Antikörper zu generieren. Ebenso kann eine diagnostische Glutenbelastung bei Personen indiziert sein, bei denen in der Vergangenheit die Diagnose Zöliakie gestellt wurde und Zweifel an dieser Diagnose bestehen.

Bei fehlenden Symptomen (subklinischen Zöliakie) hängt die Sicherheit der Diagnose von der Eindeutigkeit der Serologie (Antikörpertiter >3fach über dem oberen Grenzwert) und der Histologie (Marsh 3) ab. Es kann eine subklinische Zöliakie bestehen, bei der erst nach Beginn einer GFD eine Besserung des Allgemeinbefindens bemerkt wird.

Labordiagnostik: Bei der initialen Diagnostik ist es empfehlenswert folgende weitere Laborwerte zu bestimmen:  Blutbild, Vitamin B12, Folsäure, Ferritin, Transaminasen, Calcium, Nüchtern-Glukose, Vitamin D-Spiegel (25-OH-Cholecalciferol), Alkalische Phosphatase, Zink, Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH). Weitere Autoantikörper sollten nur bei einem klinischen Verdacht bestimmt werden.

Weizenallergie (meist IgE-vermittelte immunologische Reaktion gegen Weizenproteine). Im Unterschied zur Zöliakie treten bei der Weizenallergie meist IgE-vermittelte (seltener T-Zell vermittelte) Reaktionen gegen verschiedene Weizenproteine, u.a. Omega 5-Gliadin, gamma-Gliadin, Amylase-Trypsin-Inhibitoren (ATIs), Thioredoxin oder Lipid-Transferproteine auf (Inomata N 2009).

Nicht-Zöliakie-Nicht-Weizenallergie-Weizensensitivität (Nicht-Zöliakie-Glutensensitivität/NGS): weizenabhängige Klinik, meist negative Serologie für Zöliakiespezifische Antikörper), normaler Dünndarmhistologie, meist negatives spezifischem IgE (Weizen) und negativer Pricktest (Weizen); kein Malabsorptionssyndrom.

Medikamentös-toxische Zottenatrophie (Olmesartan, MTX)

Als Autoimmunerkrankung ist die Zöliakie mit anderen Erkrankungen vergesellschaftet so mit einem Diabetes mellitus Typ 1 (etwa 5-10% der Pat.), einem IgA-Mangel, einer Hashimoto-Thyreoiditis, Morbus Basedow, Sjögren-Syndrom, Autoimmunhepatitis,  sowie einer Dermatitis herpetiformis Duhring.

Sekundärer Laktasemangel (pathologischer H2-Atemtest nach Gabe von Laktose). Spätkomplikation ist das Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphom (EATCL). Selten ist das gleichzeitige Auftreten einer Colitis bei schwerer Zöliakie. Spätkomplikation: Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL).

Diät: Lebenslange glutenfreie Diät (s. Tabelle 1), d.h. Cerealiengehalt < 50 mg/100 g Getreideprodukte (Trockengewicht), Grenzwert 10 mg/100 g.

Ggf. Eisen-, Vit. B₁₂-, Folsäure- und Vit. D-Substitution.

• Eisensubstitution: Hb-Defizit in g/l mal 25 = Gesamtbedarf an Eisen in mg.
  • Oral: (Ferro sanol duodenal) 2(-3)mal/Tag 50 mg, später 2(-3)mal/Tag 100 mg p.o., möglichst auf leeren Magen. Kleinkinder 5 mg/kg KG/Tag p.o., verteilt auf 3 ED über 3 Monate.
  • Selten intravenös (z.B. Ferrlecit): Erwachsene 3,2-5,0 ml/Tag langsam i.v.
  • Kontrolle: Retikulozyten, Hb-Anstieg erst später. Bis 3 Monate nach Normalisierung des Blutbildes noch weiter geben. Cave! Keine gleichzeitige Gabe mit Tetracyclinen, Antazida, Colestyramin, Penicillamin.
  • Als Nebenwirkungen treten u.a. Übelkeit, Verstopfung, Durchfall und Schwarzfärbung des Stuhls auf.
• Vit. B₁₂-Substitution (Neurotrat B 12): Induktion mit 1000-2000 μg/Woche i.m., i.v., oder s.c. Retikulozyten nach 5-8 Tagen ansteigend. Erhaltungsdosis: 100-300 μg/alle 2 Monate.
• Folsäuresubstitution (Folsäure-Hevert): Erwachsene: 5-15 mg/Tag p.o. Kinder: 5-10 mg/Tag p.o. über 4 Wochen oder 0,2 mg/Tag parenteral über 4 Wochen.
• Vit. D Substitution: Vit D₃ (z.B. Dekristol, Vigantoletten) 5000-10.000 IE/Tag p.o. über 6 Wochen, später 2000-50.000 IE/Tag über mehrere Monate. Unbedingt Calciumzufuhr: 1 g Calcium/Tag (4mal/Tag 250 mg p.o.).

Alternativ: Orale Endopeptidasen, glutenbindende Polymere, tTG-Inhibitoren (ZED 1227 in klinischer Prüfung), HLA-DQ blockierende Peptide oder verschiedene Biologica (z.B. Anti-IL-15 oder Zonulin-blockierendes Peptid)

Experimentell: Impfung mit immunreaktiven Gliadinpeptiden (wird aktuell in ersten klinischen Studien getestet).

Bei Kindern u. Jugendlichen während des Wachstums Substitution mit Vit D₃ 400 IE/Tag p.o. oder UV-Bestrahlung. 

Glutenfreie Diät, s.a. Buchweizen: Derzeit gibt es keine Alternative zur Einhaltung einer lebenslangen, glutenfreien Diät. Der Begriff „glutenfreie Diät“ impliziert eine komplette Elimination von Gluten. Dies ist praktisch kaum möglich. Der Codex Alimentarius definiert „glutenfrei“ bei Nahrungsmitteln mit einem Glutengehalt < 20 p.p.m. (mg/kg). Die vom Gluten-sensitiven Organismus noch tolerierte Glutenmenge pro Tag, die nicht oder nur sehr selten zu Schleimhautschäden führt, liegt bei < 10 mg pro Tag bei Erwachsenen. Es gibt jedoch große Unterschiede in der Toleranz kleinster Glutenmengen. Einige wenige Personen scheinen bereits bei geringsten Tagesmengen (10mg und<10mg) Beschwerden zu entwickeln. Auf eine praktische Größe umgesetzt entsprechen 10 mg etwa 10 Brotbröseln oder einem Teil einer Nudel.

Ein fehlendes oder unzureichendes klinisches Ansprechen auf empfohlene glutenfreie Diät wird bei bis zu 30% der Personen mit diagnostizierter Zöliakie beobachtet. Wenn ein Diätfehler, als häufigste Ursache der Beschwerdepersistenz, ausgeschlossen ist und die Primärdiagnose der Zöliakie überprüft wurde, stellt die erneute Biopsieentnahme aus dem Dünndarm die entscheidende Methode zur Ursachenabklärung der Beschwerdepersistenz dar. Der Nachweis einer regelhaften Zottenarchitektur in der Kontrollbiopsie weist auf die Möglichkeit alternativer und/oder additiver Erkrankungen als Ursache der Beschwerden (u. a. Laktoseintoleranz, Pankreasinsuffizienz, mikroskopische Kolitis). Ein Fortbestehen der Zottenatrophie sollte Anlass zur Überprüfung der Primärdiagnose durch Ausschlussdiagnostik auf Zöliakie-unabhängige, zottendestruierende Erkrankungen (u. a. Lambliasis, autoimmune Enteropathie, kollagene Sprue) geben.

Erlaubte Lebensmittel:

• Kartoffeln, Reis, Mais, Amarant, Hirse, alle Stärkesorten, auch Weizenstärke, Buchweizen, Quinoa, Sojabohnen, Teff (Hirseart), Kastanie, Kochbanane.

Nicht erlaubte Lebensmittel:

• Weizen, Hafer, Gerste, Roggen, Dinkel, Kanut, Emmer, Einkorn, Grünkern, sowie alle aus diesen Getreiden hergestellten Back-/Teigwaren, Brote, Mehle oder Flocken.
• Verstecktes Gluten in Saucen, Suppen, Frühstücksgetränken, Süßigkeiten, Kaugummi, und Fertigprodukten wie z.B. Kuchenmischungen.

Hinweis: Gluten muss nach einer EU-Richtlinnie seit 2004 auf Fertigprodukten und seit 2014 auch im Thekenverkauf ausgewiesen werden. Heute wird in vielen Lebensmittelmärkten eine Vielzhal Gluten-freier Produkte angebten. Das erleichtert die Suche und die konsequente Einhaltng der Diät.

Hilfreich ist eine professionelle Ernährungsberatung und -schulung. 

Ältere Bezeichnungen wie „overte“ „silente“, „latente“, „atypische“, „asymptomatische“ oder „oligosymptomatische“ Zöliakie sind im neuen Schrifttum nicht mehr vertreten.

Die durchschnittliche Nahrung eines Erwachsenen enthält 10-20 g Gluten/Tag (in einigen Ländern bis zu 40 g/Tag). Der Glutengehalt einer Weizenbrotscheibe beträgt etwa 6-7% des Gesamtgewichtes. In 6 Scheiben Brot sind etwa 15 Gramm Gluten enthalten. Dieser Wert kann je nach Dicke der Scheibe schwanken.

Weitere Informationen: Deutsche Zoeliakie Gesellschaft.

Weitere Informationen bei:

• Deutsche Zöliakie-Gesellschaft e.V.
• Association of Europeam Coeliac Societies (AOECS)

1. Biagi F et al. (2013)  Prevalence and natural history of potential celiac disease in adult patients. Scandinavian journal of gastroenterology 48: 537-542.
2. Bottaro G et al. (1999) The clinical pattern of subclinical/silent celiac disease: an analysis on 1026 consecutive cases. The American journal of gastroenterology 94: 691-696. 
3. Cosnes J et al (2008) Incidence of autoimmune diseases in celiac disease: protective effect of the gluten-free diet. Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association 6: 753-758.
4. Corazza G R et al. (1993)  Subclinical celiac sprue. Increasing occurrence and clues to its diagnosis. Journal of clinical gastroenterology 16: 16-21.

5. D'heedene M et al. (2024) Celiac disease: Hope for new treatments beyond a gluten-free diet. Clin Nutr 43:1240-1249.
   

6. Dickey W, Hughes D (2003) Erosions in the second part of the duodenum in patients with villous atrophy. Gastrointest Endosc 59: 116-118

7. Dickson BC et al. (2006) Coeliac disease: an update for pathologists. Journal of clinical pathology 59: 1008-1016.

8. De Mascarel A et al. (2008)  Mucosal intraepithelial T-lymphocytes in refractory celiac disease: a neoplastic population with a variable CD8 phenotype. The American journal of surgical pathology 32: 744-751.
9. Gee S (1888) On the celiac affection. Saint Bartholomew's Hospital Reports (London) 24: 17-20
10. Geisslitz S et al. (2022) Wheat amylase/trypsin inhibitors (ATIs): occurrence, function and health aspects. Eur J Nutr 61:2873-2880.
11. Inomata N (2009) Wheat allergy. Current opinion in allergy and clinical immunology 9: 238-243)
12. Herter CA (1908) On infantilism from chronic intestinal infection; characterized by the overgrowth and persistence of flora in the nursing period. Macmillan & Co, New York
13. Heubner OJ (1909) Über schwere Verdauungsinsuffizienz beim Kinde jenseits des Säuglingsalters. Jahrbuch für Kinderheilkunde und physische Erziehung 70: 667
14. Junker Y et al. (2012) Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. The Journal of experimental medicine 209, 2395-2408.
15. Leffler D et al. (2003) Celiac disease. Am J Manag Care 9: 825-831
16. Kratzer W et al. (2013) Prevalence of celiac disease in Germany: a prospective follow-up study. World journal of gastroenterology 19: 2612-2620.
17. Lau MSY et al. (2016) Improving the detection of coeliac disease. Practitioner 260:13-17.
18. Lundin KE et al. (2015) Coeliac disease and autoimmune disease-genetic overlap and screening. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 12:507-515. 
19. Meloni G et al. (1999) Subclinical coeliac disease in schoolchildren from northern Sardinia. Lancet 353: 37
20. Nakachi K et al. (2004) Epitopes recognised by tissue transglutaminase antibodies in coeliac disease. J Autoimmun 22: 53-63
21. Newnham ED (2017) Coeliac disease in the 21st century: paradigm shifts in the modern age. J Gastroenterol Hepatol 32 Suppl 1:82-85.
22. Pellegrino S et al. (2011) Redefining the intraepithelial lymphocytes threshold to diagnose gluten sensitivity in patients with architecturally normal duodenal histology. Alimentary pharmacology & therapeutics 33: 697-706;
23. Reilly N R et al. (2011) Celiac disease in normal-weight and overweight children: clinical features and growth outcomes following a gluten-free diet. Journal of pediatric gastroenterology and nutrition 53:  528-531.
24. Junker Y et al. (2012) Wheat amylase trypsin inhibitors drive intestinal inflammation via activation of toll-like receptor 4. J Exp Med 209:2395–2408.
25. Skroza N et al. (2014) Skin manifestations in course of celiac disease: case report and review of the literature. Curr Pharm Des 20:1136-1138.
26. Thaysen ET (1929) The "coeliac affection"-idiopathic steatorrhea. Lancet 1: 1086-1089
27. Villanacci V et al. (2011) Coeliac disease: the histology report. Digestive and liver disease : official journal of the Italian Society of Gastroenterology and the Italian Association for the Study of the Liver 43 Suppl 4: 385-395;
28. Walker M M et al.(2010)  Detection of celiac disease and lymphocytic enteropathy by parallel serology and histopathology in a population-based study. Gastroenterology 139: 112-119.
29. Zevallos VF et al. (2017) Nutritional wheat amylase-trypsin inhibitors promote intestinal inflammation via activation of myeloid cells. Gastroenterology 152(5):1100–1113.