Dermatomyositis (Übersicht) M33.-

Seltene, erworbene, systemische, Antikörper- oder Immunkomplex-vermittelte Gruppe von Autoimmunerkrankungen mit immunologischen Reaktionen gegen vaskuläre und muskelfaserständige Proteine und diagnostisch wegweisenden entzündlichen Hauterscheinungen. Weiterhin bestehen entzündlich-atrophisierende Gefäßbindegewebsreaktionen sowie segmentale Nekrosen der quergestreiften Muskulatur, die sich in einer klinisch meist deutlich hervortretenden Muskelschwäche äußern.

Die Dermatomyositis kann ebenso wie die andere autoimmune Myositiden mit weiteren "Kollagenosen" auch als Overlap-Syndrome auftreten sowie in Assoziation mit malignen Tumoren auch als paraneoplastisches Syndrom (Dermatomyositis, Malignom-assoziierte).

Klinisch werden unterschieden (mit Häufigkeiten):

• Adulte Polymyositis (PM- ohne Hauterscheinungen) 30% - wird dermatologisch nicht gesehen.
• Adulte, typische Dermatomyositis (DM - idiopathische Dermatomyositis)/25%
• Dermatomyositis assoziiert mit Malignomen (CAM) /10%
• Dermatomyositis assoziiert mit Kollagenosen (CTM - als Teil eines Überlappungssyndroms/overlap-Gruppe)/30%
• Amyopathische Dermatomyositis (ADM) (bei Erwachsenen und Kindern)
• Juvenile Dermatomyositis (mit Vaskulitis)/5%

• Inzidenz (juvenile Dermatomyositis): 0,2/100.000 Einwohner/Jahr.
• Inzidenz (adulte Dermatomyositis): 0,6-1,0/100.000 Einwohner/Jahr.
• Afro-Amerikaner sind häufiger betroffen als Kaukasier.

Die Dermatomyositis wird zusammen mit der Polymyositis und der Einschlußkörperchenmyositis zur Gruppe der inflammatorischen Myopathien gezählt. Umweltfaktoren, v.a. Sonnenexposition, können zu einer Exazerbation der Dermatomyositis führen.

• Genetische Prädispositionen
  • bestehen für alle idiopathischen Myositiden bei den Haplotypen HLA-B8, HLA DRB 03; HLA-A68 und HLA-DR3 für die klassische und juvenile Dermatomyositis. Bei der Medikamenten-assoziierten Dermatomyositis wurden die Haplotypen HLA-B 08 und HLA-DR4 nachgewiesen. Für die amyopahtische Dermatomyositis sind keine HLA-Assoziationen bekannt.
• Infekte:
  • Ätiologisch bedeutsam ist die Antikörperbildung gegen Muskelantigene (AK gegen das nukleäre Mi-2-Antigen, Antisynthetase-AK). Als Auslösemechanismus diskutiert werden virale Infekte ( Picornaviren oder Coxsackieviren. Antikörper gegen Virusoberflächenantingene können strukturelle Ähnlichkeit mit nukleären Antigenen haben und die Antikörperbildung induzieren. Bei Kindern kann auch bakterielles Fokalgeschehen Antikörperbildung verursachen.
• Beschrieben ist ein humoraler Immunmechanismus:
  • Hierbei kommt es zur Ablagerung von C5b-9-Komplementkomplexen am Endothel der Haut und der Skelettmuskulatur kommt. Sowohl für die Polymyositis als auch für die Dermatoymositis besteht mit bis zu 75% eine erhöhte Frequenz von Haplotypen mit DR3. Dermatomyositis-Symptome wurden bei angeborenen Immundefizienzen ("X-linked immunodeficency"/C9-Defekten) beobachtet, ebenso bei AIDS sowie HTLV-1 assoziierten T-Zell-Lymphomen (s.u. Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom).
• Medikamente:
  • Seltener ist eine Medikamenten-Induktion, z.B. durch D-Penicillamin, Procainamid, NSAR, Simvastatin, Antimalariamittel; Interferon alpha, Allopurinol.
• Dermatomyositis als kutane Paraneoplasie:
  • bei 18-32% der Pat.; meist Pat. > 50 Jahre): Häufung in einzelnen Familien. Das relative Risiko für eine Malignomentwicklung ist 2,4mal bis 3,8mal höher als bei der Durchschnittsbevölkerung. Das Risiko der Tumorentwicklung ist im ersten Jahr der Diagnosestellung am höchsten und vermindert sich in den folgenden Jahren kontinuierlich. Die häufigsten Tumoren sind Ovarialkarzinome, gastrointestinale Karzinome, Lungen- und Mammakarzinome, Prostatakarzinome sowie Non-Hodgkin-Lymphome. Bei Asiaten treten diesbezüglich v.a. nasopharyngeale Karzinome auf. Bei der juvenilen Dermatomyositis fehlt die Tumor-Assoziation.

• Bei der adulten Form besteht Gynäkotropie: Frauen sind etwa 1,5-2mal häufiger betroffen als Männer. Bei der adulten Dermatomyositis zeigen sich 2 Häufigkeitsgipfel, bei 35-44 LJ und 55-60 LJ.
• Im Kindesalter keine Geschlechtsbevorzugung (diese Aussage findet sich in anderen Studien nicht. Hier: F:M=6:1). Erstmanifestation der juvenilen Dermatomyositis: Meist 7.-8. LJ.

Allgemein: Allgemeine Müdigkeit mit Muskelschwäche und muskelkaterartigen Beschwerden. Patienten können ihrer normalen Tätigkeit (z.B. Treppensteigen, Kämmen der Haare) nur noch mit Mühe oder überhaupt nicht mehr nachkommen.

Hinweis: Der Patient erscheint bei der Konsultation müde, stützt sich beim Aufstehen auf den Sessel, der Händeschluss ist kraftlos, der Gang schleppend, die Stimme leise bis gebrochen.  

Integument (häufig Erstzeichen der Dermatomyositis: Hauterscheinungen gehen der Muskelschwäche in 1/3 der Fälle voraus).

Anfangsstadium: Initial imponieren flächige Gesichtsschwellungen mit auffälligen Lidödemen, heliotropen, rot bis blau-violetten, areaktiven aber auch juckenden oder schmerzenden Erythemen und/oder Plaques, die sich schmetterlingsförmig über den Wangen zeigen, eine periorale Zone freilassen und heliotrop den Halsausschnitt betreffen. Seltener sind unscharf begrenzte, flächige sattrote Erytheme am Rücken. Im einzelnen werden folgende Phänomene beschrieben:  

• Gottron-Zeichen: Diagnostisch bedeutend sind sattrote, streifige Erytheme und Papeln an den Fingerstreckseiten (= Gottron-Zeichen bei etwa 70% der Patienten).
• Nagelfalzhyperkeratosen: (der Versuch, den Nagelfalz zurückzuschieben, ist sehr schmerzhaft = Keining-Zeichen) mit Mega- und Büschelkapillaren, verlängerte und torquierte Kapillaren evtl. mit Blutungen (Kapillarmikroskopie).
• Heliotropes Erythem:  insbesondere im Bereich der sonnenbelichteten Hautareale (Gesicht, Lider, Decolletee) sind weinrote, diffuse Erytheme sichtbar.
• Periorale Blässe: Charakteristisch ist das Fehlen der Erytheme in der Perioralregion (dadurch erscheint die Perioralregion blass: periorale Blässe). 
• V-Zeichen:  konfluierende makulöse Erytheme die V-förmig über dem unteren vorderen Nacken und oberen Brustbereich ausgebreitet sind (Erscheinungen gehen häufig mit dem anti-Mi-2-Autoantikörper einher)
• Shawl-Zeichen: konfluierende flächige Erytheme, die wie ein umgebundener Schal lokalisiert sind.
• Holster-Zeichen: rote oder rot-violette, flächige Eytheme, begrenzt auf die lateralen Oberschenkeln oder Hüften in Form eines getragenen Pistolenhalfters.

Spätstadium: Buntscheckiges (poikilodermatisches) Hautbild durch braunrote Verfärbung der Herde mit eingesunkenen atrophischen Arealen, z.T. auch derbe sklerotische Plaques mit Verkalkungsvorgängen (vor allem bei Kindern und Jugendlichen). Häufig sind die Hautveränderungen mit einem diffusen Effluvium kombiniert.

• Mechanic hands: hyperkeratotische rissige Haut auf der palmaren und lateralen Seite der Finger. 

Muskeln: Zunehmende, symmetrische, schmerzhafte (muskelkaterartig) Muskelschwäche, insbesondere der proximalen Extremitätenabschnitte. Kalzifikationen der Muskulatur sind möglich, bei Erwachsenen eher selten, bei Kindern und Jugendlichen bis zu 40% (s.u. Dermatomyositis, juvenile).

Skelettsystem: Bei etwa 25% der Pat. mit entzündlichen Muskelerkrankungen kommt es zu Arthralgien und Arthritiden. Teils Typ der symmetrischen Polyarthritis, auch als Oligo-oder Monarthritis. Selten mutilierende Arthritis (DD: Antisynthetase-Syndrom; s.u. Overlap-Syndrom). Weiterhin: Schwere Osteoporose, ausgedehntere Verkalkungen von Weichteilen (Sehnen, Muskeln, Aponeurosen) sowie erhebliche Gelenkdeformierungen (Gelenkspalt bleibt erhalten!).

Lunge: Lungenbeteiligung (primär interstitielle Pneumonitis) bei 15-30% der Patienten.

Gefäße: Ein begleitendes Raynaud-Phänomen oder Sklerodermie-artige Ödembildungen (Hände) deuten auf ein Overlap-Syndrom. Diese Symptomatik ist nur selten mit einem malignen Tumor assoziiert.

Fettgewebe: Seltene aber klinisch etablierte Manifestation der Dermatomyositis mit indurierten, schmerzhaften Knoten oder Plaques am Abdomen, Gesäß und Armen. Ulzerationen und Lipodystrophie können auftreten.

Schleimhäute: bei 10% bis 20% Ulzera der Mundschleimhaut

Innere Organe: Beteiligung von Herz, Intestinum und Nieren. Dysphagie durch Schwäche der oropharyngealen Muskulatur. Assoziiert: Bronchopneumonie (Aspiration durch Dysphagie), Hepato-Splenomegalie, Nephritis, Druckschmerzhaftigkeit von großen Nervenstämmen, psychische Veränderungen, herdförmige Retinitis peripapillosa, Cotton-wool-Exsudat, kleine streifige Blutungen in der Nervenfaserschicht, Papillenödem, seltener Episkleritis und Skleritis.

• Serum: CK i.S. (v.a. MM-Typ) bis zu 50-fach erhöht, Aldolase, GOT, GPT, LDH erhöht. Kreatininausscheidung im Schub im 24h-Urin erhöht.
• Antikörper haben einen zunehmend wichtigeren Stellenwert. Unterschieden wird zwischen Myositis assoziierten Antikörpen (MAA) und Myositis spezifischen Antiköpern (MSA). Der Nachweis antinukleärer Antikörper (ANA) in etwa 33% der Fälle ist möglich. Ein wichtiger Indikator für eine Dermatomyositis sind Antikörper gegen MI-2. Weiterhin ist folgendes Antikörperprofil möglich:

• Blutbild: Lymphopenie, oft ausgeprägte Eosinophilie, auch Leukozytose mit Linksverschiebung kommt vor.
• BSG: mäßige bis mittelstarke Beschleunigung.
• Serumelektrophorese: Vermehrung von alpha 2- und gamma-Globulin.
• Urin: Kreatin- und Kreatininurie. Proteinurie im Schub, Myoglobinurie.

Integument: Uncharakteristische Interface-Dermatitis unterschiedlichen Schweregrades, ggf. mit leichter Akanthose oder auch Atrophie mit Degeneration der basalen Keratinozyten.

Elektronenmikroskopie: Tubulovesikuläre Einschlüsse im Gefäßendothel.

Muskel: Segmentale Muskelfasernekrose, Verlust der Querstreifung, eosinophile granuläre Nekrosen, interstitielles mononukleäres Infiltrat, ggf. Gefäßalterationen mit Intimahypertrophie und Fibrinablagerungen in den kleinen Arteriolen. Relative Verminderung von CD4-T-Zellen und Lymphozyten.

Fettgewebe: Gemischte septal/lobuläre Pannikulitis mit domierendem Infiltrat aus Lymphozyten, Plasmazellen sowie herdförmiger membranozystischer Fettgewebsnekrose. Lymphozytische Vaskulitis kann auftreten.

Klinik

Histologie und Immunhistologie aus Hautbiopsat sowie Muskelbiopsat

Elektromyogramm: Kurze polyphasische Potentiale, Fibrillationen

Kreatinausscheidung im 24-Stunden-Urin

ANA bei Mehrzahl der Patienten niedrig-titrig positiv

Myositis-assoziierte AK sind (im Gegensatz zu der Polymyositis) bei Dermatomyositis eher selten (Jo-1-AK, Mi-2-AK). Bei Pat. mit AK gegen Aminoacyl-t-RNA-Synthetasen, SRP oder Mi-2 steht die Myositis im Vordergrund der Erkrankung. Die größte klinische Bedeutung kommt dem Jo-1-AK zu (s.u. Antisynthetase-Syndrom).

Zur Diagnosestellung "Polymyositis" sollten zumindest 3 der folgenden Kriterien positiv sein:

• Muskelenzyme (Kreatininkinase)
• EMG
• Muskelbiopsie.

Vielfach muss die Verdachtsdiagnose allein aufgrund der klinischen Symptome gestellt werden, da andere Parameter inkonstant auftreten.

Systemischer Lupus erythematodes (meist akuter Beginn, Fehlen des Gottron-Zeichens; klassische Serologie)

Akutes kontaktallergisches Ekzem des Gesichts (flächiges "kontaktbezogenes" Ekzembild, evtl. nässend (Dermatoymositis nie nässend), starker Juckreiz, keine Allgemeinbeschwerden!)

Mixed connective tissue disease (serologische Abklärung)

Rosacea erythematosa (Hautveränderungen sind auf den ersten Blick durchaus ähnlich. Begleitende follikuläre Papeln oder auch Pusteln schließen die DM aus. Meist nutritiv oder emotional auslösbare Flushphänomene. Nie Allgemeinbeschwerden!)

Dermatomyositis-artige Hautzeichen bei Infektion durch B. burgdorferi, bei T-Zell-Lymphom, atopischem Ekzem (serologische und histologische Abklärung der Grunderkrankung).

Trichinose und Zystizerkose (Myalgien, Abgeschlagenheit, urtikarielles, häufig esosinophiles Exanthem; markante Bluteosinophilie. Eosinophilie wäre ungewöhnlich bei Dermatomyositis)

Myositiden anderer Genese (z.B. im Rahmen eines Hypereosinophilie-Sydroms keine dermatologische Komponente)

Thyreotoxische Myopathie und Muskeldystrophien (neurologische Abklärung; es fehlen die wegweisenden dermatologischen Phänomene der Dermatomyositis).

Tumorausschluss (insbes. Ovar, Lunge, Pankreas, Colon, Non-Hodgkin Lymphom) mindestens 1mal/Jahr.

Ausschluss bakterieller Foci, ggf. Sanierung.

In akuten Krankheitsphasen Bettruhe und allgemein roborierende Maßnahmen.

Aufgrund der Langzeit-Glukokortikoid-Behandlung sind Empfehlungen wie salzarme Kost und Flüssigkeitseinschränkung und ggf. die Substitution von Calcium und Vit. D (Vigantoletten 1000 1Tbl./Tag) bei einer beginnenden Osteoporose durchzuführen.

Begleitend empfehlen sich krankengymnastische Übungen bzw. physikalische Maßnahmen zur Verbesserung der Muskelfunktion.

Photoprotektive Maßnahmen sind bei allen Varianten der Dermatomyositis notwendig.

Glukokortikoide wie Prednisolon (z.B. Decortin H) in einer Dosierung von (mindestens) 1,0-2,0 mg/kg KG/Tag. Bei hochakuten Verläufen kann initial eine Steroidpulstherapie in einer Dosierung von 1 g/Tag über 3-5 Tage durchgeführt werden. Fortsetzung je nach klinischer Symptomatik mit Prednisolon in einer Dosierung von 1,0-2,0 mg/kg KG/Tag. Fluorierte Glukokortikoide (z.B. Dexamethason, Triamcinolon) sollten aufgrund ihrer Möglichkeit der Verursachung einer Myopathie vermieden werden.

Zur Einsparung der Glukokortikoide empfiehlt sich frühzeitig eine Kombinationstherapie mit Azathioprin (Imurek) 1,0-3,0 mg/kg KG/Tag. Langsame Dosisreduktion der Glukokortikoide (z.B. alle 2-4 Wochen um 5-10 mg/Tag) in Abhängigkeit vom klinischen Befund bis auf eine Erhaltungsdosis (10-15 mg/Tag), die zumeist über Monate bis Jahre beibehalten werden muss. Unter Umständen muss die Dosis bei Verschlechterung des klinischen Befundes erneut erhöht werden. Verlaufskontrollen und Aktivitätsbestimmungen werden neben dem klinischen Befund durch Bestimmung der Muskelenzyme (Kreatinkinase, Aldolase, Laktatdehydrogenase) durchgeführt. Ein Auslassversuch kann erst nach einigen Monaten der Erscheinungsfreiheit versucht werden (Normalisierung der Serumkreatinkinase-Werte). Eine vorherige Bestimmung der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) kann durchgeführt werden um genetische Fehlmetabolisierungen einschätzen zu können. Gegenanzeigen: Kombination mit Allopuriol!   

Methotrexat (MTX) ist eine Alternative zu Azathioprin. Beginn mit 7,5-10,0 mg/Woche p.o. oder i.v., Steigerung in wöchentlichen Schritten um 2,5 mg bis zu einer Erhaltungsdosis von 25 mg/Woche Cave! Keine i.m.-Injektionen, da durch Anstieg der Muskelenzyme keine Verlaufskontrolle mehr möglich ist!.

Alternativ: Cyclophosphamid (z.B. Endoxan) 100-150 mg/Tag; beschrieben auch als Stoßtherapie in einer Dosierung von 0,5-1,0 g/m² KO/Monat i.v.

Alternativ (nur Fallberichte): Ciclosporin A (Sandimmun) 3,0-5,0 mg/kg KG/Tag auf zwei Dosen verteilt.

Alternativ (nur Fallberichte): Mycophenolatmofetil (CellCept) 2,0 g/Tag p.o. Ähnliche Wirkung wie Azathioprin (Antipurin-Metabolit) mit einer Anlaufzeit von ca. 3 Monaten.

Alternativ: hoch dosierte Immunglobuline  (IVIG) in Dosen von 0,5-1,0 g/kg KG/Tag über 3 Tage i.v. (Wiederholung alle 4 Wochen) vor allem bei therapieresistenten aktiven Dermatomyositis-Patienten. Auch bei juvenilen Formen der Dermatomyositis hat sich die intravenöse Immunglobulin-Therapie ( IVIG-Therapie) bewährt. Cave! Sehr hohe Therapiekosten!

Alternativ: bei unzureichendem Ansprechen auf Glukokortikoide und IVIG  Einleitung einer Therapie mit Rituximab (Mabthera) 100-375 mg/m² KO i.v. 4mal in wöchentlichem Abstand.  Eindeutige Belege für den erfolg dieser Therapie fehlen bisher. 

Alternativ: In schweren, therapieresistenten Fällen bleibt als ultima ratio die Plasmapherese; gesicherte Ergebnisse stehen hier noch aus.

In aktuellen klinischen  Studien:  Eculizumab (Anti-Komplement  C5), Tocilizumab (Anti-Interleukin-6), Anakinra (Anti-IL-1-Rezeptor, s.a. Interleukin-1), Gevokizumab (Anti-Interleukin-1beta), Anti-Interleukin-17 (s.u. Interleukin-17).

Unvorhersehbare Entwicklung des Verlaufes. Die Dauer der Erkrankung variiert (Monate bis Jahrzehnte). In kleineren Kohorten lagen die 5-Jahresüberlebensrate bei 95% bzw. die 10-Jahresüberlebensrate bei 84%. 50-75% der mit Immunsuppressiva behandelten Patienten zeigen eine deutliche Besserung des klinischen Befundes. Höheres Lebensalter und Assoziation mit einem Malignom sind mit einer schlechten Prognose verbunden.

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