Immundefekte primäre (Komplementdefekte)

Unter dem Begriff „Immundefekt-Erkrankungen“ (Synonym: Immundefizienz-Syndrome) werden verschiedene Erkrankungen des Immunsystems zusdammengefasst, die durch eine passagere oder auch irreversible Störung der Abwehrfunktion gekennzeichnet sind. Als angeborene oder primäre Immundefekte (PID) werden Erkrankungen bezeichnet, bei denen die Immundefizienz angeboren ist, familiär gehäuft auftritt und/oder vererbt werden kann. Der PID-Gruppe werden Erkrankungen gegenübergestellt und mit dem Oberbegriff „sekundäre oder erworbene Immundefekte“ bezeichnet, bei denen die Immundefizienz erworben wurde. Das bekannteste Beispiel hierfür ist AIDS (acquired immune deficiency syndrome).

Einer der entwicklungsgeschichtlich ältesten Bestandteile des Immunsystems ist das Komplementsystem. Streng reguliert, ähnlich einer Gerinnungskaskade können vor allem bekapselte Keime (z.B. Meningokokken) u.a. durch Komplementfaktoren perforiert und abgetötet werden. Auch bei der Regulation von Immunantworten sowie Beseitigung von Immunkomplexen ist das Komplement involviert. Hieraus erklärt sich das begünstigte Auftreten eines Systemischen Lupus Erythematodes oder anderen Autoimmunerkrankungen bei Defekten des Immunsystems. Defekte der Komplementkaskade C1 bis C9 sind für alle Proteine mit immunologischen Störungen beschrieben. Im Lektin-Aktivierungsweg gibt es beschriebene Defizienzen u.a. des Mannanbindenden Lektins (MBL).

Defekte verschiedener Regulatorproteine innerhalb des Komplementaktivierungsweges führen zu ganz unterschiedlichen Erkrankungen. So u.a. zum hereditären Angioödem und zum atypisch verlaufenden hämolytisch-urämische Syndrom  (HUS).

Mutationen in den Serumkomplement-Subkomponenten

• C1q Defekt (C1QA-Defekt): autosomal rezessive Mutation im C1QA-Gen (C1QA steht für „Complement C1q A Chain“) das auf Chromosom 1p36.12 lokalisiert ist. Das Gen kodiert das A-Ketten-Polypeptid der Serumkomplement-Subkomponente C1q, die zusammen mit C1r und C1s die erste Komponente des Serumkomplementsystems bildet. Mutationen in diesem Gen führen zu dem C1q-Mangel/Defekt (C1q-Mangel, familiärer; OMIM: 613652) und wird mit systemischem Lupus erythematodes sowie mit Glomerulonephritiden in Verbindung gebracht. Weiterhin besteht eine erhöhte Neigung zu Infektionen mit bekapselten Erregern/gestörte Elimination apoptotischer Zellen.
• C1q Defekt (C1QB): autosomal rezessive Mutation im C1QB-Gen (C1QB steht für „Complement C1q B Chain“) das auf Chromosom 1p36.12 lokalisiert ist. Das Gen kodiert das B-Ketten-Polypeptid der Serumkomplement-Subkomponente C1q, die zusammen mit C1r und C1s die erste Komponente des Serumkomplementsystems bildet. Mutationen in diesem Gen führen zu C1q-Mangel. Dieser Defekt wird mit Lupus erythematodes und Glomerulonephritis in Verbindung gebracht. Weiterhin erhöhte Neigung zu Infektionen mit bekapselten Erregern. Gestörte Elimination apoptotischer Zellen.
• C1q Defekt (C1QC): AR/Mutation im C1QC-Gen (C1QC steht für „Complement C1q C Chain“) das auf Chromosom 1p36.12 lokalisiert ist. Das C1QC-Gen kodiert das B-Ketten-Polypeptid der Serumkomplement-Subkomponente C1q, die zusammen mit C1r und C1s die erste Komponente des Serumkomplementsystems bildet (C1q-Mangel, familiärer; OMIM: 613652) /Mutationen in diesem Gen führen zu C1q-Mangel/dieser Defekt wird mit Lupus erythematodes und Glomerulonephritis in Verbindung gebracht/ weiterhin erhöhte Neigung zu Infektionen mit bekapselten Erregern/ gestörte Elimination apoptotischer Zellen.
• C1r Defekt: AR/Mutation im C1R-Gen (C1R steht für „Complement C1r“) das auf Chromosom 12p13.31 lokalisiert ist. Mutationen in diesem Gen führen zu dem Syndrom des "Komplement C1s-Mangels" zu systemischem Lupus-erythematodes und zu einem SLE-ähnlichen (mit erhöhter Neigung zu Infektionen mit bekapselten Erregern) Syndrom/ weitere Krankheiten, die mit C1R assoziiert sind: parodontales Ehlers-Danlos-Syndrom.
• C1s Defekt: das C1S-Gen (C1S steht für „Complement C1S“) ist auf Chromosom 12p13.31 lokalisiert ist. AR/Mutationen in diesem Gen führen zu Systemischem Lupus erythematodes und zu einem Krankheitsbild mit SLE-ähnlichen Symptomen, zu einer erhöhten Neigung zu Infektionen mit bekapselten Erregern. Zu den weiteren Krankheiten, die mit C1S assoziiert sind, gehören das parodontale Ehlers-Danlos-Syndrom. Hinweis: Die C1s-B-Kette ist eine Serinprotease, die zusammen mit C1q und C1r  die Komplementkomponente C1 bildet/diese ist die erste Komponente des klassischen Weges des Komplementsystems. Dei Komplementkaskade kann somit aktiviert werden. C1r aktiviert C1s, so dass dieses seinerseits C2 und C4 aktivieren kann. 
• C2 Defekt: AR/Mutation im C2-Gen (C2 steht für „ Complement 2“)/an Chromosom 6p21.33 lokalisiert/Mutation dieer Komplementkomponente führt zu SLE-ähnlichen Krankheitsbildern/zu Vaskulitien, Polymyositis sowie zu einer erhöhten Neigung zu Infektionen mit bekapselten Erregern.
• C3 Defekt (s.u. C3-Defizienz-Syndrom): AR/LOF-Mutation im C3-Gen (C3 steht für Complement 3) das auf Chromosom 19p13.3 lokalisiert ist/die LOF-Mutation in diesem Gen führt zu rezidivierenden eitrigen Infektionen, zu Glomerulonephritis und einem atypischen HUS-Syndrom (Hämolytisch-urämisches Syndrom). CH50 und AP50 nicht messbar!
• C3 Defekt: AD/ GOF-Mutation im C3-Gen (C3- steht für Complement C3) das auf Chromosom 19p13.3 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu einer gesteigerten C3-Aktivierung und einem atypischen HUS-Syndrom (Hämolytisch-urämisches Syndrom)/ Hinweis: Die Komplementkomponente C3 spielt eine zentrale Rolle bei der Aktivierung des Komplementsystems. Ihre Aktivierung ist sowohl für den klassischen als auch für den alternativen Komplementaktivierungsweg erforderlich. Das kodierte Präprotein wird proteolytisch verarbeitet, um alpha- und beta-Untereinheiten zu erzeugen, die das reife Protein bilden, das dann weiter verarbeitet wird, um zahlreiche Peptidprodukte zu erzeugen. Das C3a-Peptid, ist auch als C3a-Anaphylatoxin bekannt ist, moduliert Entzündungen und besitzt eine antimikrobielle Aktivität.
• C3 Dysfunktion: AR/ p. I734T Mutation im C3-Gen (C3- steht für Complement C3) das auf Chromosom 19p13.3 lokalisiert ist. Die Mutation führt zur C3 Glomerulopathie
• C4 Defekt (kompletter C4 Defekt/C4A + C4B ; s.u. C4a-Defizienz-Syndrom): AR/ Mutationen in den Genen C4A + C4B führen zu partiellen Defekte bei den Komplementfraktionen C4a oder C4b. Klinisch finden sich SLE-ähnliche Symptome, Infektionen mit bekapselten Erregern. Ein kompletter C4-Defekt erfordert biallelische Mutationen/Deletionen/Konversionen bei C4A und C4B. 
• C5 Defekt: AR/ Mutation im C5-Gen (C5 steht für Complement 5) das auf Chromosom 9q33.2 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu einer erhöhten Neigung an Neisseria-Infektionen zu erkranken, weiterhin zu SLE.  Auch die Leiner`sche Erkrankung wird u.a. mit einem C5-Defekt in Verbindung gebracht. CH50 und AP50 nicht messbar.
• C6 Defekt: AR/ Mutation im C6-Gen (C6 steht für Complement 6) das auf Chromosom 5p13. lokalisiert ist. Die Mutation führt zu einer erhöhten Neigung an Neisseria-Infektionen zu erkranken. CH50 und AP50 nicht messbar.
• C8alpha Defekt: AR/ Mutation im C8A-Gen (C8A steht für Complement C8 alpha chain) das auf Chromosom 1p32.2 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu einer (Funktionsstörung im Membranangriffskomplex-MAC) erhöhten Neigung an Neisseria-Infektionen zu erkranken. CH50 und AP50 nicht messbar.
• C8beta Defekt: AR/ Mutation im C8B-Gen (C8 beta steht für Complement C8 beta chain) das auf Chromosom 1p32.2 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu Funktionsstörungen im Membranangriffskomplex-MAC und damit zu einer erhöhten Neigung an Neisseria-Infektionen (v.a. Meninogokokken) zu erkranken. CH50 und AP50 nicht messbar.
• C8gamma Defekt: AR/ Mutation im C8G-Gen (C8gamma steht für Complement C8 gamma chain) das auf Chromosom 9q34.3 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu einer erhöhten Neigung an Neisseria-Infektionen zu erkranken (Immunodeficiency Due to a Late Component of Complement Deficiency). CH50 und AP50 nicht messbar.
• C9 Defekt: AR/Mutation im C9-Gen (C9 steht für Complement 9) das auf Chromosom 5p13.1 lokalisiert ist. Die Mutation führt zu einer gering erhöhten Neigung an Neisseria-Infektionen zu erkranken. Ein C9-Defekt konnte mit Dermatomyositis assoziiert werden. CH50 und AP50 nicht messbar.
• MASP2 Mangel: AR/ Mutation im MASP2-Gen (MASP2 steht für „Mannose-Binding Protein-Associated Serine Protease 2“) das auf Chromosom 1p36.22 lokalisiert ist. Das MASP2-Gen kodiert für ein Mitglied der Peptidase S1-Familie von Serinproteasen. Das kodierte Präprotein wird proteolytisch verarbeitet, um A- und B-Ketten zu erzeugen, die heterodimerisieren, um die reife Protease zu bilden. Die kodierte Protease spaltet die Komplementkomponenten C2 und C4, um im Lektinweg des Komplementsystems C3-Konvertase zu erzeugen. Sie spielt auch eine Rolle in der Gerinnungskaskade durch Spaltung von Prothrombin zu Thrombin. Die Mutation in diesem Gen führt zu einer defizienten Aktivierung des Lektinweges und klinisch zu eitrige Infektionen und inflammatorischen pulmonalen Erkrankungen sowie zu Autoimmunität.
• Ficolin-3 Defekt: AR/ Mutation im FCN3-Gen (FCN3 steht für „Collagen/Fibrinogen Domain-Containing Protein 3“) das auf Chromosom 1p36.11 lokalisiert ist. Das von diesem Gen kodierte Protein ist ein thermolabiles Beta-2-Makroglykoprotein das zur Familie der Ficolin/Opsonin-p35-Lektine gehört. Das Protein kann in Verbindung mit MASPs und sMAP den Komplementweg aktivieren und so durch die Aktivierung des Lektinweges zur Wirtsabwehr beitragen. Die Mutation führt klinisch zu rezidivierende Infektionen besonders der Atemwege zu Abszessbildung. Weiterhin: Störung der Bildung von Pneumokokken-Antikörper; 8fach erhöhte Neigung an SLE zu erkranken.
• Faktor B Defekt (s.u. CFB-Gen): AD/ GOF-Mutation im CFB-Gen (CFB steht für „Complement Factor B“) das auf Chromosom 6p21.33 lokalisiert ist, in der Region des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) der Klasse III. Dieser Cluster umfasst mehrere Gene, die an der Regulierung der Immunreaktion beteiligt sind/ Das CFB-Gen kodiert den Komplementfaktor B, eine Komponente des alternativen Weges der Komplementaktivierung. Der Faktor B zirkuliert im Blut als ein einkettiges Polypeptid. Polymorphismen in diesem Gen werden mit einem geringeren Risiko für altersbedingte Makuladegeneration in Verbindung gebracht. Die autosomal dominante GOF-Mutation führt zu einer Aktivitätssteigerung von AP50. Klinisch ist die Mutation mit einem atypischen HUS-Syndrom assoziiert. Andere Mutation führen zu Aktivitätsminderuingen von AP50. Klinisch zu einer erhöhten Neigung zu Infektionen mit bekapselten Bakterien (CH50 normal, AP50 vermindert).
• ___________________________________________________________________
• C1 Inhibitor Defekte
• C1-Inhibitor Homozygotie (sehr selten): AR/Mutationen im SERPING1-Gen (SERPING1 steht für „Serpin Peptidase Inhibitor, Clade G (C1 Inhibitor), Member 1“) das auf Chromosom 11q12.1 lokalisiert ist, führen zu einer milden Form des hereditären Angioödems (HAE). Typ I = Antigenmangel, Typ II = Dysfunktion.
• C1-Inhibitor Heterozygotie
• HAE mit normalem C1 INH (früher HAE Typ III): Teilweise Mutationen im Gerinnungsfaktor XII (F XII HAE), ANGPT1 (ANG-1-HAE), Plasminogen (PLG HAE).
• Faktor D Defekt: autosomal rezessive Mutationen im CFD-Gen (CFD steht für „Complement Factor D“) das auf Chromosom 19p13.3 lokalisiert ist führen zur Immundefizienz mit einer erhöhten Neigung zu Neisseria-Infektionen.
• Properdin Defekt: X-chromosomal rezessive Mutationen im CFP-Gen (CFP steht für „Complement Factor Properdin“) das auf Chromosom Xp11.23 lokalisiert ist, führen zur Properdin-Defizienz und zu einem Immundefekt mit einer erhöhten Neigung zu Neisseria-Infektionen.
• Faktor I Defekt: AR/ Mutationen im CFI -Gen (CFI steht für " Complement Factor I) das auf Chromosom 4q25 lokalisiert ist, führen zu einer spontanen Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch. Klinisch kommt es zu rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien-Infektion. Das CFI-Gen ist weiterhin assoziiert mit HUS-Syndrom, mit membranoproliferativer Glomerulonephritis  und mit Präeklampsie.
• Faktor-H-Defekt: Autosomal rezessive/dominante Mutationen im CFH-Gen (CFH steht für „Complement Factor H“) das auf Chromosom 1q31.3 lokalisiert ist/spontane Aktivierung des AP mit C3-Verbrauch/ klinisch rezidivierende bakterielle Infektionen incl. Neisserien-Infektionen. Mutaionen im CFH-Gen sind weiterhin assoziiert mit HUS-Syndrom sowie mit der Membranoproliferativer Glomerulonephritis  und mit Präeklampsie
• Faktor-H-verwandte Protein -Defekt: Autosomal dominante/rezessive Mutationen in den Genen CFHRP1-5 (Complement Factor H Related 1-5) die in einer Cluster-Region auf Chromosom 1q31.3 lokalisiert sind/Proteine binden C3b/ Mutationen in den Genen sind mit einem atypischen hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), mit Neisseria Infektionen assoziiert. CH50 und AP50 normal.
• Thrombomodulin Defekt: AD/ Mutationen im THBD-Gen (THBD steht für Thrombomodulin) das auf Chromosom 20p11.21 lokalisiert sind, führen zu Störungen der Gerinnungs- und Komplementregulation. Klinisch ist mit diesen Mutationen ein atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom assoziiert. CH50 u. AP50 normal.
• COLEC11 Defekt: Autosomal rezessive Mutationen im COLEC11 -Gen (COLEC11 steht für „Collectin Subfamily Member 11“) auf Chromosom 2p25.3. Mutationen führen zu Immundefizienzen. Das COLEC11 -Gen kodiert ein Mitglied der Collectin-Familie von C-Typ-Lektinen, die kollagenartige Sequenzen und Kohlenhydrat-Erkennungsdomänen besitzen. Collectine sind sekretierte Proteine, die eine wichtige Rolle im angeborenen Immunsystem spielen, indem sie an Kohlenhydratantigene auf Mikroorganismen binden und so deren Erkennung und Entfernung erleichtern. Das kodierte Protein bindet an Mehrfachzucker, wobei es Fucose und Mannose bevorzugt. Zu den Krankheiten, die mit COLEC11 assoziiert sind (Fehlen des Typ C-Lektins CLK1), gehören das 3Mc-Syndrom 2. Fehlen des Typ C-Lektins CLK1 ist ist dem 3MC Syndrom assoziiert (faciale Dysmorphie, Spaltbildung, Kraniosynostose, Lernbehinderung, genitale, vesicorenale und Gliederfehlbildungen).
• CD46 Defekt: Autosomal dominante Mutationen im CD46-Gen, das für das MCP-Protein (MCP steht für „Membrane Cofactor Protein“) kodiert, führen zu einer Immundefizienz. Das MCP-Protein ist an der Spaltung von C3b und C4b beteiligt. MCP-Mutation führen zu einer erhöhten Infektneigung, zu atypischem hämolytisch-urämischen Syndrom und zu Präeklampsie.
• CD59 Defekt: Autosomal rezessive Mutationen im CD59-Gen, das für den „Membrane Attack Complex (MAC) Inhibition Factor“ kodiert führen zu einer Immundefizienz. MAC reguliert die Bildung des Membranattacken-Komplexes. Mutationen in diesem Gen sind mit Komplement-vermittelter Hämolyse sowie Polyneuropathie verbunden.
• CD55 Defekt (CHAPEL Erkrankung): Autosomal rezessive Mutationen im CD55-Gen führen zur Hyperaktivierung von Komplement an Endothelien. Klinisch finden sich eine Proteinverlustenteropathie sowie eine vermehrte Thromboseneigung.