Makroglobulinämie Waldenström C88.0

Seltenes niedrig-malignes, klonales, lymphoplasmozytisches B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) im Knochenmark mit Bildung eines monoklonalen IgM-Serumproteins. Der Morbus Waldenström gehört zur Gruppe der indolenten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome.

Das sehr seltene primär kutane Immunozytom stellt eine Neoplasie klonaler lymphoplasmozytischer oder plasmozytischer Zellen und zytoplasmatischer Produktion von monoklonalem Immunglobulin (Klasse IgM). Die Ursprungspopulation der neoplastischen Zellen liegt in der Follikelmantelzelle.

Der Morbus Waldenström umfasst  1-2% aller hämatologischen Neoplasien (Grunenberg A et al. 2017)

Inzidenz liegt in den USA bei 0,38/100.000 Personen (Wang H et al. 2012). Über den primär kutanen Morbus Waldenström liegen keine epidemiologischen Daten vor.

Genetisch heterogene Erkrankung. Die häufigste Mutation betrifft das MYD88-Gen, das bei >90% mutiert ist. Die zweithäufigste (bei etwa 30% der Patienten) Mutation betrifft dass CXCR4-Gen. Auf Basis dieser Mutationen sind 3 Genotypen beschrieben:

• Genotyp1: MYD88-Gen mutiert/CXCr4-Wildtyp (s.u. Makroglobulinämie Waldenström 1)
• Genotyp2: MYD88-Gen mutiert/CXCr4 mutiert
• Genotyp3: MYD88-Wildtyp/CXCr4-Wildtyp

Weitere Mutationen betreffen die Gene: SDC1, PAX5, HAS1,CD40LG. 

Die proliferierten B-Zellen produzieren IgM und infiltrieren v.a. jedoch das Knochenmark wie auch andere Gewebe, darunter die Haut. Durch die Erhöhung der IgM-Konzentration im Blut kommt es zu einer vergrößerten Viskosität des Blutes  und infolge dessen zu Zirkulationsstörungen in den kleineren Gefäßen (Raynaud-Phänomen).

Weiterhin binden Makroglobuline Gerinnungsfaktoren sodass vermehrt Hautblutungen (Purpura) auftreten können. Immunglobulinmassen können sich auch homogen in der Dermis ablagern.

Im Gegensatz zum Plasmozytom werden Osteolysen und Hyperkalzämie nicht beobachtet.

Beim M. Waldenström beträgt die Häufigkeit etwa 1/4 des multiplen Myeloms. In den meisten Studien liegt das mediane Alter bei 65-66 (43-76) Jahren. Selten werden Patienten jünger als 40 Jahre beobachtet.

Männer werden häufiger betroffen als Frauen.

Die kutanen Manifestationen werden unterteilt werden in:

• Spezifische Läsionen:
  • Infiltration des Knochenmarks durch das lymphoplasmazytsiches Lymphom 
  • Kutane Infiltrationen durch neoplastische Zellen: Chronische, solitär oder auch disseminiert auftretende, rote oder braune, meist symptomlose Papeln, Plaques oder Knoten mit glatter Oberfläche (meist an Gesicht oder Stamm). 
  • Lymphknoten oder die Milz sind bei etwa 20-40% der Patienten vergrößert.
  • Nierenbefall (Myelomniere, Cast-Nephropathie)
  • Eine Makroglobulinämie (s.a. MGUS) kann in einer frühen Entwicklungsphase fehlen. Diese klinischen Phänomene werden erst bei einer kritischen Tumormasse klinisch evident.    
  • Kutane Läsionen durch homogene IgM-Ablagerungen: Bildung von Bläschen und Blasen und seltener von kleinen, symptomlosen hautfarbenen Papeln an Gesäß und Stamm (Makroglobulinosis cutis).
• Unspezifische Läsionen:
  • Durch das Paraprotein kann es zu einem Hyperviskositätssyndrom mit Purpura, zyanotischen Verfärbungen der Akren (Finger, Zehen, Ohrläppchen), Raynaud-Phänomen, Schwindel, Schleimhautblutungen und Sehstörungen kommen.
  • Weitere klinische Symptome sind:
    • Symptome durch Kälteagglutinine (Anämie, Livedovaskulitis, Raynaud-Symdrom, Akrozyanose, digitale Ulzera)
    • Polyneuropathie
    • bei längerem Krankheitsverlauf sekundäre IgM-Amyloidose, gelegentlich auch Störungen der Nierenfunktion.
    • vaskulitische Ulzera und Livedovaskulopathie.

Neben dem Blutbild einschließlich Differentialblutbild und Retikulozyten sollten die Immunelektrophorese und die Immunglobuline quantitativ, die Coombs-Teste und die Kälteagglutinine bestimmt werden.

IgM > 70g/l

Die BSG ist extrem erhöht und in der Regel nach 30 Minuten bereits > 100 mm.

Beta-2 Mikroglobulin erhöht (>3mg/l)

Das Blutbild zeigt häufig eine Anämie, HB <11,5 g/dl) und andere Zytopenien (Thrombozytopenie <100.000/ul), ein leukämisches Blutbild findet sich nur sehr selten.

Ein schwerer Antikörpermangel, wie er häufig beim multiplen Myelom gefunden wird, fehlt in den meisten Fällen.

Die Blutungsneigung ist in der Regel mit dem Hyperviskositätssyndrom vergesellschaftet.

Das histologische Muster ist durch ein dichtes, diffuses oder auch (seltener follikulär) angeordnetes lymphoplasmozytoides Infiltrat mit freier Grenzzone zur Epidermis hin, gekennzeichnet. Nben kleinen Lmyphozyten werden auch reifzellige Plasmazellen gefunden. Die Tumorzellen exprimieren Immunglobuline (IgM und IgG) in unterschiedlicher Dichte. sie sind positiv für die B-Zell-Marker CD20 und Bcl-2.         

Befund der Makroglobulinosis cutis: Schollige, extravasale, eosinophile und PAS-positive homogene Ablagerungen in der gesamten Dermis (teils auch perifollikulär) die von einem schütteren lymphozytären Begleitinfiltrat durchzogen und umrandet sind.

• Amyloidose, systemische: Generalisiert; oft ist jedoch der Kopf (mit Zunge) befallen; Petechien an Haut und Schleimhaut, häufiig an den Beugeseiten und Augenlidern (sog. Raccoon-Sign = Waschbären-Zeichen). Wachsartige Papeln und schmerzlose Knoten. Ggf. Sklerodermie-artig.
• Kolloidmilium (sehr selten): Juvenile Form (Wangen, Nase, perioral); adulte Form (Gesicht, Ohren, Hals , Handrücken); glasstecknadelkopfgroße, transparent anmutende, ausnahmsweise gelb-bräunliche oder hautfarbene, weiche, gruppiert stehende Papeln; nach Stichinzision entleert sich auf Druck eine gallertartige Masse. Bei der adulten Form: Auftreten in Kombination mit anderen aktinischen Veränderungen.
• Hyalinosis cutis et mucosae: Kopf (Augenlider), Hals, Extremitäten sind befallen. Ersteindrücklich ist der starre Gesichtsausdruck mit ausgeprägter perioraler und frontaler Furchenbildung. Gelb-weißliche, stecknadelkopfgroße Knötchen, Konfluenz zu plattenartigen derben Plaques, teilweise mit bräunlicher verruköser oder krustiger Oberfläche.
• Erythropoetische Protoporphyrie: Gesicht und Handrücken sind befallen; bereits in frühester Jugend auftretend. Akut nach Sonnenbestrahlung Brennen und Jucken. Ausbildung einer heftigen Dermatitis solaris mit großflächigem scharf begrenztem Erythem und Ödem der Haut. Evtl. Bläschen- und Krustenausbildung, die mit kleinen, varioliformen Narben abheilen.

Ebenso wie bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) wird die Therapie vom Verlauf der Erkrankung beeinflusst.

Rituximab (bei Unverträglichkeit: Ofatumumab) Mono- oder Kombinationstherapie mit dem Chemotherapeutikum Bendamustin oder mit Cyclophosphamid+Dexamethason. 

Alternativ: Knospe-Schema (Chlorambucil und Prednisolon).

Bei Rezidiven wird auf COP-Schema oder CHOP-Schema umgestellt.

Die Hyperviskosität kann kurzfristig mittels Plasmapherese gemildert werden, die Osteoporose mittels Bisphosphonaten.

Bei Gabe von Jod-haltigen Kontrastmitteln kann es zum akuten Nierenversagen kommen.  

Die Diagnose wird gesichert durch:

• Hautbiopsie
• Knochenmarksbiopsie (>10% lymphoplasmozytischer Knochenmarkbefall)
• Serumelektrophorese/Immunelektrophorese (>30g/l IgM MGUS)

gestellt. Im Blutbild findet man durch die Verdrängung des normalen Knochenmarks häufig Anämie und Leukopenie. Zur Beurteilung der Ausbreitungsart und des Stadiums werden routinemäßig weitere bildgebende Verfahren notwendig.

• Röntgenaufnahmen des Thorax (Mediastinalverbreiterung?)
• Sonographien des Abdomens (Milzgröße?, Lymphome?).

Gegebenenfalls kann die Sonographie durch ein abdominelles CT ergänzt werden. Besonders bewährt hat sich ein MRT der gesamten Wirbelsäule. Im Skelett-Röntgen zeigt sich häufig eine schwere Osteoporose; osteolytische Herde werden nur selten angetroffen. Eine Knochendichtemessung mittels QDR ist zur Verlaufsbeurteilung der Knochenmasse empfehlenswert.

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8. Wang H et al.(2012)Temporal and geographic variations of Waldenstrom macroglobulinemia incidence: a 
   large population-based study. Cancer 118:3793-3800.