Merkelzell-Karzinom C44.L

Cyril Toker, 1972

Seltener, hochmaligner, häufig schnell und aggressiv wachsender, Tumor der Haut mit neuroendokriner und epithelialer Differenzierung,  hohen Rezidivraten und großer lymphogener Metastasierungstendenz.

Inzidenz: 0,3-0,6/100.000 Einwohner/Jahr mit ansteigender Tendenz. In der Bundesrepublik Deutschland ist mit ca. 300 Neuerkrankungen pro Jahr bundesweit zu rechnen.

Ungeklärt.

Ursprünglich ergab sich die These, dass sich das Merkelzell-Karzinom auf Grund einer gemeinsamen Expression von epithelialen Zytokeratin (CK20) und neuroendokrinen (Synaptophysin, Chromogranin A, CD56) von den Merkel-Zellen ableitet. Diese These  wird derzeit in Zweifel gezogen, auch im Hinblick auf deutliche Unterschiede in der Genexpression von Merkelzell-Karzinom und Merkel-Zelle (Gene die im Merkelzell-Karzinom gefunden werden (KIT, PAX-5, TdT, BCL-2) werden nicht in der Merkel-Zelle angetroffen.

Es wird inzwischen u.a. vermutet, dass sich die Merkel-Zelle von einer (epi)dermalen pluripotenten Stammzelle ableitet (Sauer CM et al. 2017), sodass als Ursprung eine pluripotente Stammzelle angenommen wird.  Verschiedene Argumente  sprechen dafür, dass zumindestens für den intermediären Typ des Merkelzell-Karzinoms als Ursprungszelle auch eine Prä-/pro-B-Zelle in Frage kommt. Hierfür sprechen die Proteinexpressionen von einigen frühen B-Zell-Markern (early B cell factor 1, E2A). Auch wäre die nachweisbare Expression von diversen Immunglobulinen (IgA,-G,-M) ungewöhnlich für einen malignen epithelialen  Hauttumor.

Als Risikofaktor gilt eine hohe kumulative UV-Strahlenbelastung.

Weiterhin gehäuft auftretend bei Immunsuppression nach Organtransplantation (Risikofaktor bei Immunsuppression auf das 13-fache erhöht), bei B-Zell Lymphomen sowie anderen hämatologischen Ekrankungen und bei HIV-Infektion.

Es gibt weiterhin klare Hinweise auf eine Auslösung durch ein Polyomavirus (Merkelzell-Polyomavirus - MCPyV). Die virale Infektion verursacht u.a. ein "epigenetisches Silencing", indem die infizierte Zelle eine Histon-Deacetylase exprimiert, die zur Ausbildung von transkriptionell inaktivem Heterochromatin und damit zur verminderten Expression von Tumorsupressorproteinen führt. Hierdurch entzieht sich der Tumor einer immunologischen Kontrolle. Verschiedene Immunogene können nicht mehr aktiv werden.

Inwieweit die Assoziation von Merkel Zell Karzinom und dem Lambert-Eaton-myasthenischen Syndrom (LEMS), einer seltenen, häufig paraneoplastisch auftretenden  Autoimmunerkrankung mit Antikörpern gegen die präsynatpischen spannungsgesteuerten Kalziumkanäle verursacht wird, eine pathogenetische Rolle spielt bleibt abzuwarten (Troyanova -Slavkova S et al. 2018) 

V.a. bei älteren Menschen auftretend. Das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei 75 Jahren.

Keine eindeutige Geschlechtsbevorzugung.

Bei Kindern treten Merkelzell-Karzinome praktisch nicht auf.

V.a. lichtexponierte Areale, insbes. Kopf-Hals-Bereich (49%); seltener Extremitäten (33%) und Stamm (27%). Handflächen und Fußsohlen bleiben ausgespart

Meist solitärer, häufig schnell wachsender (innerhalb weniger Wochen und Monate), derber, rötlicher oder bläulicher, schmerzloser, halbkugeliger, 1,0-4,0 cm großer Knoten oder entsprechend große Plaque im Bereich des Kopfes oder der Extremitäten (an lichtexponierten Stellen). Die Oberfläche des Knotens ist glatt, selten ulzeriert oder krustig. In der Tiefe findet sich häufig eine eisbergartige Verbreiterung des Knotens. Seltener sind plaqueförmige Varianten. Es besteht eine große Neigung zu postoperativen Lokalrezidiven!

Nicht selten besteht eine Koinzidenz mit anderen malignen epithelialen Geschwülsten (Plattenepithelkarzinom, Basalzellkarzinom, Malignome der Speicheldrüsen und Gallengänge).

• Histologische Einteilung:
  • Intermediärer Zelltyp (häufigste Manifestationsform): In der Dermis lokalisierter Prozess. Uniformer, unreifer, meist unscharf begrenzter Tumor. Die Tumorzellen weisen große, monomorphe, blasse Zellkerne auf, die von einem schmalen Zytoplasmasaum umgeben sind. Mitosen sind zahlreich. Nekrosen sind selten.
  • Trabekulärer Typ (beste Prognose von allen 3 Typen): Mittelgroße, monomorphe Tumorzellen, die ein auffallend trabekuläres Wachstumsmuster zeigen.
  • Kleinzelliger Typ (eher aggressives Wachstumsverhalten): Bestehend aus kleinen Zellen mit auffallend hyperchromatischen Kernen. Häufig Nekrosen.
• Immunhistologie: Die Untersuchung mit Antikörpern gegen Intermediärfilamentproteine und gegen neuroendokrine Marker ist bei der Diagnostik des Merkelzell-Karzinoms heute unabdingbar.
  • Zu den Intermediärfilamentproteinen gehören die niedermolekularen Zytokeratine CK-8, -18, -20 und Neurofilament. Bei der Diagnosesicherung kommt dem Nachweis von CK-20 (Zytokeratin-20) die größte Bedeutung zu.
  • Neuroendokrine Marker: Chromogranin A, Synaptophysin, neuronenspezifische Enolase, Proteingenprodukt 9.5, Neuropeptide, neuronales Adhäsionsmolekül (NCAM), Periphelin können positiv sein.
  • Der Thyroidea-Transkriptionsfaktor (TTF-1) ist negativ (wichtiger Parameter in der Abgrenzung zum kleinzelligen Bronchíalkarzinom).

• Basalzellkarzinom
• Angiom
• Hidradenom
• B-Zell-Lymphom
• Hautmetastasen
• Amelanotisches Melanom

Aufgrund des schnellen Wachstums des Tumors lassen sich eine Reihe von Differenzialdiagnosen ausschließen.

Primärtumor und Lokalrezidiv:

Bei hochgradigem Verdacht eines MCC sollte die direkte komplette Exzision, einer Probebiopsie vorgezogen werden (Haymerle G et al. 2015).

Bei Primärtumoren ohne Hinweise auf das Vorliegen von Organmetastasen soll eine vollständige chirurgische Exzision mit anschließendem "adäquatem" Sicherheitsabstand durchgeführt werden. 

Nach der aktuellen deutschen S2k-Leitlinie für Merkelzellkarzinom (gültig bis 30.12.2021) wird die Exzision des Primärtumors im Stadium I mit einem Sicherheitsabstand von 1 cm und im Stadium II mit 2 cm empfohlen. Bei besonderen Lokalisationen, z.B. Kopf-Hals-Region muss aufgrund der anatomischen Gegebenheiten und die Erhaltung der Funktionalität ein geringerer Sicherheitsabstand gewählt werden. 

Die elektive Lymphknotenexzision wird heute nicht mehr empfohlen.

Für kleine Primärtumoren (< 2,0cm) scheint einer größeren Studie zufolge (n=104 Patienten) die alleinige Exzision eine ausreichende Option zu sein. Die adjuvante lokale Strahlentherapie wird in Frage gestellt (From ML 2016).

Die Sentinel-LK-Biopsie ist zur Evaluierung des Lymphknotenstatus eine wichtige diagnostische Maßnahme (s.u. Prognose).

Lymphknotenmetastasen und Metastasen der Lymphabstrombahn: Radikale Lymphadenektomie mit adjuvanter Strahlentherapie des Areals von Primärtumor und Lymphabflussgebiet.

In-Transit-Metastasen sollten ebenfalls operativ/strahlentherapeutisch behandelt werden.

Fernmetastasen oder inoperablen MCC:

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs)

Im fernmetastasierten oder inoperablem Stadium stellen Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) inzwischen die Firstline-Therapie dar. Im Gegensatz zu den Chemotherapien sind ICI verträglicher und zeigen langanhaltende Erfolge. Für das metastasierte MCC ist seit September 2017 der vollhumane Anti-PD-L1-Antikörper Avelumab, als Immun-Checkpoint-Hemmer zur Erstlinientherapie zugelassen. Avelumab (Fa. Merck KGaA) hemmt selektiv die PD-1/PD-L1-Interaktion zwischen T-Zellen und Tumorzellen. Zusätzlich könnte über den Fc-Anteil des IgG1-Antikörpers auch eine Antiköper-abhängige zelluläre Zytotoxizität zur Wirkung beitragen. Dosierung: alle 2 Wochen 10mg/kgKG i.v.

Alternativ: Für das metastasierte Merkel Zell Karzinom stehen mit Nivolumab und Pembrolizumab, zwei Anti-PD-1-Antikörper, weitere ICI zur Verfügung (Nghiem PT et al. 2016). Jedoch sind beide ICI noch nicht für das MCC zugelassen. In den ersten prospektiven Studien haben sich jedoch positive Hinweise für ein gutes Ansprechen gezeigt.

Chemotherapien

Die Literatur belegt eindrucksvolle, jedoch kurz anhaltende Erfolge. Eine Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Im klinischen Alltag werden durch die Erfolge der ICI Chemotherapien selten noch für das MCC eingesetzt. Therapieverfahren lehnen sich an die des kleinzelligen Bronchialkarzinoms an. Befriedigende Ergebnisse liegen für das CMF-Schema (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil) vor.

• Alternativ: Niedrigdosis-Schema mit Etoposid (100 mg/Tag p.o.).
• Alternativ: Etoposid/Carboplatin oder Etoposid/Cyclophosphamid.
• Alternativ: Octreotid (z.B. Sandostatin). Dieses Somatostatinanalogon führt zur Stimulation der Somatostatinrezeptoren und zum Wachstumsstillstand der Tumorzellen. Dosierung: 3mal/Tag 500-1000 µg s.c. bis zur Tumorregression.

Mehrere Studien zeigten, dass ein kombiniertes chirurgisch/strahlentherapeutisches Vorgehen der alleinigen Exzision überlegen ist. Dabei sollten sowohl das Operationsfeld als auch das Lymphabstromgebiet miteinbezogen sein. Retrospektive Studien zeigen, dass hierdurch die lokale Rezidivrate gesenkt wird. Geeignet sind schnelle Elektronen (ED: 5mal/Woche 2,0 G; GD: 50 Gy adjuvant bzw. 60-66 Gy bei Nachweis von Tumor am Schnittrand bzw. 70 Gy bei inoperabler Situation).

In einem großen Kollektiv (n=2093) erwachsener Patienten im Stadium I-III (Durchschnittsalter 73 Jahre; 61,8M; 38,2w) wurden  4 Gruppen mit unterschiedlichen Bestrahlungsmodalitäten gebildet (Patel et al 2017). Aus den Überlebenraten in den einzelnen Gruppen ergeben sich eindeutige Hinweise für: "niedrige Dosis, niedrige Überlebensrate". 

• Gruppe 1 (>30-<40Gy; 3-Jahres-Überlebensrate: 41,8%)  
• Gruppe 2 (40-<50Gy; 3-Jahres-Überlebensrate: 69%) 
• Gruppe 3 (50-55Gy; 3-Jahres-Überlebensrate: 69,2%) 
• Gruppe 4 (>55-70Gy; 3-Jahres-Überlebensrate: 66%)   

Offenbar spielt für das klinische "Outcome" der Durchmesser des Primärtumors (PT) und die Tumordicke (s.TNM Stadieneinteilung) eine wichtige Rolle. Bei einem Durchmesser > 2cm ist eine 6-7fach erhöhte Wahrscheinlichkeit für einen positiven Sentinel-Lymphknoten gegeben. Eine Erhöhung der Tumordicke um 0,1 cm bedeutet eine 21% Erhöhung der Wahrscheinlichkeit für einen positiven SLN.

5 Jahresüberlebensrate: Bei einem Durchmesser des PT < 2cm liegt diese zwischen 66-75%; bei PT > 2cm bei 50-60%; bei Vorliegen von LK-Metastasen werden 5-Jahresüberlebensraten zwischen 42-52%, bei Fernmetastasen um 18% angegeben.Eine ungünstige Konstellation stellt die Kombination: männlich, Kopf-Hals-Region sowie ein Alter < 60 Jahre dar.

Alternativ: Chemotherapeutika. Therapieschemata mit nachgewiesener kompletter Remission

• Nachsorgezeitraum von mindestens 5 Jahren:
• Innerhalb des ersten Jahres nach Entfernung des Primärtumors engmaschige Nachsorge in etwa vier- bis sechswöchigen Abständen.
• Nach 12 Monaten Nachsorge in 3-monatigen Intervallen; später halbjährlich.
• Diagnostik:
• Klinische Untersuchung mit Lymphknotenpalpation und Lymphknotensonographie vor allem der regionären Lymphknotenstationen.
• Serologische Kontrolle der neuronspezifischen Enolase und Chromogranin A.
• Oberbauchsonographie und Röntgen-Thorax-Untersuchung jeweils 1mal/Jahr.
• MRT- und PET-Untersuchungen je nach klinischer Fragestellung.

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