Primär kutanes diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom leg type C83.3

Primär kutanes B-Zell-Lymphom mit rasch progredientem klinischen Verlauf, hoher Rezidivrate und häufiger extrakutaner Disseminierung.

Es handelt sich bei diesem B-Zell-Lymphom um eine extranoduläre Variante des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL). Dieses ist die häufigste Neoplasie des lymphatischen Systems.

Diese Lymphom-Variante wird zu den aggressiven B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) gerechnet und geht von reifen B-Zellen aus. Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) zeichnet sich durch schnell fortschreitende Lymphknotenvergrößerungen und/oder extranodale Manifestationen, außerdem variabel durch Allgemeinsymptome (B-Symptomatik) aus und verläuft ohne Behandlung schnell tödlich.

Unbekannt. Zusammenhänge mit EBV-Infektionen wurden beschrieben. Insbesondere die Konstellation von chronischer EBV-Infektion und MTX-Therapie scheint mit der Entstehung dieser Lymphomart assoziiert zu sein. Bekannt sind Zusammenhänge zwischen einer längerdauernden MTX-Therapie und assoziierten B-Zell-Lymphomen.

Auf molekularer Ebene wurden zahlreiche Aberrationen identifiziert, die die Zellhyperproliferation und Zelltodresistenz erklären. Diese sind v.a. in der p21-Region von Chromosom 9 lokalisiert. Hierzu zählen Deletionen CDKN2A-Gens (cyclic-dependent kinase inhibitor 2A), die zu einer erhöhten Zellproliferation führen. Auch die beim Burkitt-Lymphom nachweisbare Translokalisation t(q24/q32) ist bei diesem  Lymphomtyp nachweisbar. Weiterhin sind Punktmutationen im MYD88 Gen nachweisbar, die eine Zelltodresistenz der malignen Zellpopulation erklären könnte. 

Bei älteren Menschen (> 70 Jahre) auftretend. Frauen sind 3-4 mal häufiger als Männer betroffen. Assoziationen zur rheumatoiden Polyarthritis und zu chronischen Lymphödemen sind beschrieben.

Bevorzugt an der unteren Extremität auftretend: > 70% (Unterschenkel).

Ein oder mehrere, rote, bräunlich-rote oder blau-rote, feste oberflächenglatte Knoten oder Plaques mit Tendenz zur Ulzeration. Unter Umständen imponiert diese Lymphomvariante klinisch als "Ulkus des Unterschenkels" und wird dann in seiner Dignität leicht verkannt. Das Lymphom kann auch bei 10-15% der Patienten an anderen Manifestationsorten auftreten. 

Zur Diagnose ist eine ausreichend große Gewebsprobe, präferenziell als Entnahme des gesamten Lymphknotens, erforderlich, an der histologische, immunhistochemische, zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt werden. Die Morphologie ist für die Diagnose und Abgrenzung von Differentialdiagnosen von besonderer Bedeutung. Folgenden Analysen müssen durchgeführt werden:

CD20-Expression und ggf. weiterer B-Zell-Marker; Testung auf MYC-Translokationen, um entsprechend der WHO-Klassifikation eine Abgrenzung von ‚High-grade B-Zell-Lymphomen‘ vornehmen zu können. Die prognostische Relevanz von MYC Translokationen scheint vom Translokationspartner abhängig zu sein (Rosenwald A et al. 2019).

Parallele Testung auf die Expression von MYC und BCL2: Bei Expression beider Marker liegt ein so genannter ‚double expressor‘ Status vor. Patienten mit ‚double expressor‘ Lymphom zeigten in retrospektiven Analysen eine schlechtere Prognose (Johnson NA et al. 2012). Das Vorliegen eines ‚double expressor‘ Status hat jedoch momentan keine therapeutische Relevanz.

Bestimmung des COO-Subtyps, wobei die Wahl der Methode freigestellt ist. Die COO-Subtypisierung hat derzeit keine klinische Relevanz, ist aber Bestandteil der WHO-Klassifikation.

Stadieneinteilung: Zur Stadieneinteilung wird die Ann-Arbor-Klassifikation herangezogen (Lister TA et al. (1989). Diese erfordert eine Anamnese (B-Symptome), eine körperliche Untersuchung (Tonsillen, Lymphknoten, Leber, Milz, Ergüsse, sicht- oder tastbare Raumforderungen), Computertomographien (CT) mit Kontrastmittel von Hals, Thorax und Abdomen und eine Knochenmarkbiopsie (einseitig; Aspiration und Trepanat von mindestens 2 cm Länge). 

Bildgebung: Internationaler Standard für die Detektion von Lymphommanifestationen ist die Positronen-Emissionstomographie (PET) unter Verwendung des Tracers 18-Fluordesoxyglukose (FDG-PET).

Die FDG-PET ist in der Ausbreitungsdiagnostik und der Evaluierung des Behandlungsergebnisses internationaler Standard (Johnson NA et al. 2012). Die Ausbreitungsdiagnostik erfolgt in der Regel mit Hilfe der Ganzkörper-PET/CT, in der pathologische Glukoseanreicherungen (PET-Komponente) anatomischen Strukturen (CT-Komponente) zugeordnet werden. Das PET/CT kann bei Diagnose bezüglich Knochenmarkinfiltration und Staging zusätzliche Informationen liefern und führt bei etwa 20 % der Fälle zu einem Upstaging.

Laboruntersuchungen: Die Laboruntersuchungen umfassen ein Blutbild mit Differentialblutbild, klinisch-chemische Parameter wie: Bilirubin, GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Gamma-GT; Kreatinin. Die LDH im Serum gibt Aufschluss über die Zellproliferation, die Harnsäure über den Zellzerfall. Vor Therapiebeginn: Durchführung einer Hepatitis- und HIV-Serologie.

Weitere Untersuchungen: Elektrokardiogramm; Echokardiographie.

Dichte, knotige oder diffuse Infiltrate im Bereich der gesamten Dermis und der oberen Subkutis. Die Epidermis bleibt ganz überwiegend frei von Infiltraten. Das histopathologische Muster zeigt überwiegend große Zellen mit den Charakteristika von Immunoblasten, Zentrozyten und Zentroblasten mit hoher Proliferationsaktivität.

Immunhistologie: Die Tumorzellen zeigen Positivität für Pan B-Marker (CD19, CD20, CD79a) und exprimieren in den meisten Fällen BCL2 und MUM-1 (in 60% der Fälle). In Einzelfällen kann auch CD30-Reaktivität vorhanden sein. Monoklonales Rearrangement des IgH-Gens ist meist nachweisbar.

Die Negativität für das Epstein-Barr-Virus ist hilfreich zur Abgrenzung zum EBV-assoziierten großzelligen B-Lymphom. 

Lymphome anderer Ätiologie, Ulcus cruris versch.Genese: Ulcus cruris venosum oder Ulcus cruris arteriosum. Ulzerierte epitheliale Tumoren. 

Für diesen Lymphomtypus existiert keine Leitliniensystematik sondern lediglich kleinere Fallserien mit unterschiedlichen Therapieansätzen. Wichtig für alle Therapieüberlegungen ist die im Verhältnis zu den biologisch indolenten primär kutanen B-Zell-Lymphomen schlechte Prognose.

• Bei solitären Geschwülsten empfiehlt sich die primäre Exzision und anschließende Bestrahlungstherapie .
• Bei multiplen Tumoren ist eine Polychemotherapie empfehlenswert. Neueren Studien zufolge ist die höchste Remissionsrate unter Polychemotherapie mit Antrazyklinen in Kombination mit dem monoklonalen anti-CD20 AK ( Rituximab) zu erzielen z.B. R-CHOP.
• Bei lokalen Rezidiven ist neben der Exzision eine Strahlentherapie zu erwägen.
• Weitere Empfehlungen s.u. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom 

Intermediäre Malignität. Trotz früh einsetzender Therapie Rezidive in 50% der Fälle. 3-Jahresüberlebensrate ca. 53%, 5-Jahresüberlebensrate ca. 41%. Die Prognose ist bei solitären Läsionen mit Zentrozyten-Dominanz günstiger (5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 100%). Sie ist schlechter bei Patienten > 70 Jahre, mit multiplen Läsionen (> 5) an beiden Beinen sowie Auftreten von Zentroblasten und Immunoblasten (5 Jahresüberlebensrate bei 36%).

1. Cerroni L, Kerl H (2003) Kutane B-Zell-Lymphome. In: H. Kerl et al. (Hrsg) Histopathologie der Haut. Springer, Berlin Heidelberg New York S. 911-912
2. Erös N et al. (2003) Large B-cell lymphoma of the leg in a patient with multiple malignant tumors. Acta Derm Venereol 83: 354-357
3. Grange F et al. (2007) Primary cutaneous diffuse large B-cell-lymphoma, leg type. Arch Dermatol 143: 1144-1150
4.  Khan JA et al. (2011) Diffuse large B-cell lymphoma presenting as a chronic leg ulcer: the importance of repeat tissue biopsy. Ann R Coll Surg Engl 93:e9-10
5. Kamath NV et al. (2001) Primary cutaneous large B-cell lymphoma of the leg relapsing as cutaneous intravascular large B-cell lymphoma. Arch Dermatol 137: 1657-1658
6. Kempf Wet al. (2015) Paediatric cutaneous lymphomas: a review and comparison with adult counterparts. J Eur Acad Dermatol Venereol 29:1696-1709
7. Kim MJ et al. (2015) Clinical features and treatment outcomes of primary cutaneous B-cell lymphoma: a single-center analysis in South Korea. Int J Hematol 101: 273-278
8. Koens L et al. (2014)  Methotrexate-associated B-cell lymphoproliferative disorders presenting in the skin: A clinicopathologic and immunophenotypical study of 10 cases. Am J Surg Pathol 38:999-1006
9. Nicolay JP (2016) B-Zell-Lymphome der Haut - Pathogenese, Diagnostik und Therapie. J Dtsch Dermatol Ges 14:1207-1225.
10. Paulli M et al. (2002) Primary cutaneous large B-cell lymphoma of the leg: histogenetic analysis of a controversial clinicopathologic entity. Hum Pathol 33: 937-943
11. Pham-Ledard A et al. (2014) High frequency and clinical prognostic value of MYD88 L265P mutation in primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg-type. JAMA Dermatol 150:1173-1179
12. Rausch T et al. (2013)  EBV+ cutaneous B-cell lymphoproliferation of the leg in an elderly patient with mycosis fungoides and methotrexate treatment. APMIS 121:79-84
13. Wobser M et al. (2011) Therapie des primär kutanen großzelligen B-Zell-Lymphoms, leg type, mit modifizierter R-CHOP Immunochemotherapie - diagnostische und therapeutische Herausforderung. JDDG 9: 204-211