Mukokutanes Ulkus, EBV-induziertes

Das EBV-positive mukokutane Ulkus ist eine neue provisorische Kategorie in der aktuellen WHO-Klassifikation für lymphatische Neoplasien. Es wurde vom EBV⁺ DLBCL, NOS abgegrenzt aufgrund seines selbstlimitierenden Verlaufs und seines guten Ansprechens auf konservative Maßnahmen. Diese EBV-assoziierte- lymphoproliferative Erkrankung (s.u. EBV-Infektionen) tritt bevorzugt bei älteren Patienten mit unterschiedlich gearteter (z.B. therapeutisch induzierter) oder infektiöser (HIV⁺) Immundefizienz auf (Bunn B et al. 2015).

Isolierte kutane und mukosale Geschwüre können sich bei Patienten während einer Immunsuppression mit MTX, AZA, CyA manifestieren. Jedoch auch bei älteren Patienten ohne immunsuppressive Therapie.

w>m; 1 Fall pro Jahr/3 Millionen Einwohner. 

80 Jahre (64–101) 

Das Durchschnittsalter der immunsuppressiv behandelten  Patienten (MTX, AZA und CyA) betrug 69 Jahre (42–80)

In einer größeren Übersichtsstudie erhielten rund 50% der Pat. Immunsuppressiva aufgrund einer Autoimmunerkrankung (rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Sarkoidose mit Myasthenia gravis, systemischer Lupus erythematodes) oder nach einer allogenen Stammzelltransplantation.

Oropharyngeale Schleimhaut (bukkale Schleimhaut, Zunge , Tonsillen, Gaumen); Ösophagus, der Dickdarm und  Rektum.

Haut: Lippenhaut, Arme, Brustregion.

Nicht selten ist eine assoziierte regionale, jedoch keine systemische Lymphadenopathie. Keine  Hepatosplenomegalie oder Knochenmarkbeteiligung.

Flache, scharf begrenzte Schleimhaut- oder Hautgeschwüre. Das darunter liegende Infiltrat ist polymorph besteht aus einer Mischung von Lymphozyten und Immunoblasten. Vereinzelte Plasmazellen, Histiozyten und (manchamel reichlich) Eosinophile. Daneben auch vereinzelte große pleomorphe Blasten, die an Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (HRS) erinnern.

Nicht selten sind in großen Läsionen mittelgroße Arterien thrombosiert. Dies ging in der Regel mit einer umgebenden Nekrose einher, zusätzlich zu einer oberflächlichen Ulzeration, die in einem Fall sehr ausgeprägt war. Die Basis der Läsionen war durch einen Rand aus kleinen Lymphozyten scharf abgegrenzt. Das angrenzende Plattenepithel zeigte reaktive Kernatypien, oft mit pseudoepitheliomatöser Hyperplasie.

Im Kolon und Rektum durchdringt das lymphoyztäre Infiltrat die Darmkrypten, die ansonsten unauffällig sind.

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Immunhistochemie: Die pleomorphen HRS-Zellen wiesen einen B-Zell-Phänotyp auf. Die läsionalen Blasten sind > 50% CD45-positiv. Ein kleiner Teil der pleomorphen läsionalen Blasten sind positiv für PAX5 und Oct-2 mit variabler Expression von Bob.1. Diese Zellen können positiv für CD30 sein. In rund 50% der Fälle wird CD15 koexprimiert. In allen getesteten Fällen sind die läsionalen Blasten positiv für LMP1. Eine große Anzahl von T-Lymphozyten exprimieren CD3. Unter den T-Zellen finden sich verstreute größere Zellen mit immunoblastischen Merkmalen sowie eine große Anzahl mittelgroßer Zellen. CD4-positive T> CD8 -positive Zellen. Die T-Zellen mit großer und mittelgroßer Morphologie sind tendenziell CD8-positiv. Nachweislich ist eine Positivität für EBER. Das Epithel selbst ist negativ. Die läsionalen Zellen sind auch für LMP1 positiv.  Die EBER-positiven Kerne sind unterschiedlich groß. Nachweislich sind sowohl monoklonale Ig-Umlagerung , auch monoklonale TCR-Genumlagerungen. Eine monoklonale oder eingeschränkte T-Zell-Antwort wird v.a. bei den altersbedingten und den iatrogenen Fällen beobachtet.

Günstig; abgesehen von der Behandlungsbedürftigkeit der Grunderkrankung sollten die Ulzera konservativ lokaltherapiert werden. Es besteht eine große Tendenz zur Spontaheilung. 

Bei Patienten mit verschiedenen Formen von Immundefizienzen wird das Epstein-Barr-Virus (EBV) seit langem mit B-Zell-Lymphoproliferationsstörungen in Verbindung gebracht. Nach einer Primärinfektion in frühem Alter infiziert EBV die B-Zellen der meisten Erwachsenen dauerhaft. Das Virus löst durch komplexe Mechanismen eine B-Zell-Transformation und -Proliferation aus.

Die Produkte viraler Gene regulieren eine Vielzahl zellulärer Antigene und Genen in B-Zellen hoch. Wichtige molekulare Signalwege, die den Zellzyklus steuern, wie NF-kB, werden aktiviert und virusinduzierte Zytokine üben parakrine proliferative Effekte aus. Unter physiologischen Umständen wird die inhärente Neigung von EBV, die B-Zell-Proliferation zu induzieren, durch komplexe immunologische Wechselwirkungen ausgeglichen, die die Gesamtzahl der EBV-infizierten B-Zellen im Körper auf einem sehr niedrigen Niveau halten.

Immunsuppression beeinträchtigt verschiedene Aspekte der Immunhomöostase und -überwachung und ermöglicht so das Auftreten von EBV-induzierten B-Zell-Lymphoproliferationserkrankungen (EBV-LPDs) wozu auch das muko-kutane Ulkus gehört. 

1. Bunn B et al. (2015) EBV-positive mucocutaneous ulcer of the oral cavity associated with HIV/AIDS. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol  120:725-732.
2. Daroontum T et al. (2018) Comparison of Epstein-Barr virus-positive mucocutaneous ulcer associated with treated lymphoma ormethotrexate in Japan. Histopathology doi: 10.1111/his.13464.
3. Dojcinov SD  et al. (2010) EBV positive mucocutaneous ulcer--a study of 26 cases associated with various sources of immunosuppression. Am J Surg Pathol 34:405-417. 
4. Lamos C. et al. (2017) Aggressive primär kutane B-Zell-Lymphome und neue EBV-positive Entitäten. Der Hautarzt 68: 727–739