IRAK1-Gen

Das IRAK1-Gen (IRAK1 steht für „Interleukin 1 Receptor Associated Kinase 1“) ist ein Protein kodierendes Gen das auf Chromosom Xq28 loaklisiert ist. Für dieses Gen wurden alternativ gespleißte Transkriptvarianten gefunden, die verschiedene Isoformen kodieren. Das IRAK1-Gen kodiert die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase 1, eine von zwei mutmaßlichen Serin/Threonin-Kinasen, die bei Stimulation mit dem Interleukin-1-Rezeptor (IL1R) assoziieren. Das IRAK1-Gen ist teilweise für die IL1-induzierte Hochregulierung des Transkriptionsfaktors NF-kappa B verantwortlich.

Zu den Krankheiten, die mit IRAK1 assoziiert sind, gehören:

• der Lupus Erythematodes sowohl im Kindesalter als auch im Erwachsenenalter (s.u. Hinweise - Jacob CO et al. 2009)
• und
• das X-chromosomale MECP2 Defektsyndrom infolge großer de novo Xq28 chromosomaler Deletion incl. MECP2 und IRAK1.
• Weiterhin gehen Mutationen in IRAK1 (rs1059703 T-Allel) mit einem erhöhten Schweregrad der Rheumatoiden Arthritis einher (Hosseini N et al. 2021).

Die IRAKs (Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinasen) sind Serin-Threonin-Kinasen, EC 2.7.11.1, die wesentliche Regulatoren der IL-1R- und TLR-vermittelten Signalübertragung sind. Bislang wurden vier IRAK-Isoformen identifiziert: IRAK1, IRAK2, IRAK3 (IRAK-M) und IRAK4.

Inhibitoren von IRAK1 zeigen zytotoxische Aktivität bei einstelligen mikromolaren Konzentrationen in einer Gruppe von WM-, DLBCL- und Lymphom-Zelllinien, die MYD88 exprimieren.

Lupus erythematodes: Bei der Untersuchung von etwa 5.000 Probanden und gesunden Kontrollpersonen zeigten 5 SNPs im IRAK1-Gen eine Krankheitsassoziation  sowohl bei SLE im Erwachsenenalter als auch im Kindesalter in 4 verschiedenen ethnischen Gruppen, wobei ein 4-SNP-Haplotyp (GGGG) stark mit der Krankheit assoziiert war. Der Nachweis eines Gens auf dem X-Chromosom als Krankheitsanfälligkeitsfaktor bei menschlichem SLE lässt vermuten, dass der Geschlechtsunterschied bei SLE zum Teil auf Gene auf dem Geschlechtschromosom zurückzuführen sein könnte (Jacob CO et al. 2009).

1. Hatcher JM et al. (2020) Discovery of a Selective, Covalent IRAK1 Inhibitor with Antiproliferative Activity in MYD88 Mutated B-Cell Lymphoma. ACS Med Chem Lett 11:2238-2243
2. Hosseini N et al. (2021) IRAK1 Gene Polymorphism in Rheumatoid Arthritis. Immunol Invest 50:304-321.
3. Jacob CO et al. (2009) Identification of IRAK1 as a risk gene with critical role in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 6256-6261.