Interleukin-1-Familie

Interleukin-1  wurde erstmals Mitte des letzten Jahrhunderts als "endogenes Pyrogen" beschrieben.

Die Interleukin (IL)-1-Zytokinfamilie umfasst 11 Mitglieder, darunter:

• 7 proinflammatorische Agonisten (Interleukin-1alpha, Interleukin-1beta, Interleukin-18, Interleukin-33, Interleukin-36alpha, Interleukin-36beta, Interleukin-36gamma)

und

• 4 definierte Antagonisten (Interleukin-1R-Antagonist (IL-1Ra), Interleukin-36R-Antagonist (IL-36a),  Interleukin-37 und Interleukin-38), die entzündungshemmende Aktivitäten ausüben.

IL-1beta und IL-18 werden als biologisch inerte Propeptide produziert, Ihre Aktivierung erfodert eine proteolytische Spaltung durch Caspase-1. Für die volle Aktivität der IL-36-Zytokine ist ebenfalls eine N-terminale Verarbeitung erforderlich (Palomo J et al.2015).

Die Familie der IL-1-Rezeptoren (IL-1R) umfasst 10 Mitglieder mit zytokinspezifische Rezeptoren, Co-Rezeptoren und inhibitorische Rezeptoren. Die signalgebenden IL-1Rs haben eine gemeinsame Struktur mit drei extrazellulären Immunglobulin (Ig)-Domänen und einer intrazellulären Toll-like/IL-1R (TIR)-Domäne.

Interleukin-1 kann durch zahlreiche Induktoren und pathologische Prozesse gebildet werden, so durch Antigen-Antikörper-Komplexe, durch Lipopolysaccharide, Phytohämagglutinine (Lektine), Muramyldipeptide, durch verschiedene Zytokine wie Interleukin-2 oder TNFs (Tumor-Nekrose-Faktoren); weiterhin unspezifisch durch Histamin, bakterielle Endotoxine und durch allg. inflammatorische Prozesse.

Interleukin-1-Zytokine binden an ihre spezifischen Rezeptoren, was zur Rekrutierung eines Co-Rezeptors und zur intrazellulären Signalübertragung führt. Interleukin-1-Zytokine lösen starke Entzündungsreaktionen aus. Ihre Aktivität wird durch natürlich vorkommende Inhibitoren streng kontrolliert. Einige dieser Inhibitoren sind Antagonisten der IL-1-Familie, während andere Mitglieder der IL-1R-Familie (Interleukin-1-Rezeptorfamilie) sind und als membrangebundene oder lösliche „Decoy receptors - Täuschungsrezeptoren“ fungieren.

Ein Ungleichgewicht zwischen Agonisten- und Antagonistenspiegeln kann zu übersteigerten Entzündungsreaktionen führen. Inhibiert wird die Produktion von Interleukin-1 über einen endogenen Feedback-Mechanismus. Weiterhin hemmend wirken Interleukin-6 und Prostaglandin E2.

Die Wirkungen von Interleukin-1 an verschiendenen Zellsystemen:

• Blut- und Endothelzellen: Durch Beeinflussung von Blut- und Endothelzellen nimmt  Interleukin-1 eine zentrale Rolle bei der Prozessierung von immunologischen Abläufen (z.B. bei Entzündungs- und Wundheilungsprozessen) ein. Hierbei wirkt das Interleukin-1 synergistisch mit anderen Zytokinen. An Endothelzellen Induziert Interleukin-1 die Expression von Zelladhäsionsmolekülen (z.B. ICAM; Adhäsionsmoleküle) und versch. Chemokinen.
• T-Lymphozyten: Interleukin-1 aktiviert T-Lymphozyten, v.a. T-Helferzellen. Interleukin-1-aktiviert sernieren diese Interleukin-2.
• B-Lymphozyten: Interleukin-1 verstärkt die Proliferation und die Reifung von B-Lymphozyten und initiiert oder beschleunigt hierdurch B-Zell-vermittelte Immunreaktionen.
• Makrophagen: Interleukin-1 induziert in Makrophagen die Synthese von Prostaglandin E2 und TNFalpha.
• Neutrophile Leukozyten : Interleukin-1 fördert die Migration und Stimulierung von  metabolischen Prozessen.
• Hepatozyten: Interleukin-1 induziert die Produktion von Akutphase-Proteinen (z.B. C-reaktives Protein und Fibrinogen).
• ZNS: Interleukin-1 nimmt im Gehirn bedeutende Funktionen ein. Das Zytokin kann vermehrt im Hypothalamus nachgewiesen werden und ist mitverantwortlich für die Stimulation des Corticotropin-releasing-Hormon bei inflammatorischen Prozessen. In Astrozyten induziert Interleukin-1 die Bildung von Interleukin-6, TNFalpha und GMCSF. Es ist mit diesen Zytokinen an Fieberreaktionen beteiligt (endogenes Pyrogen).
• Osteoklasten/Polyarthritis: Interleukin-1 aktiviert Osteoklasten. Das Zytokin spielt eine bedeutende Rolle in der Pathogenese der Polyarthritis und der rheumatoiden Arthritis. Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen eine erhöhte Interleukin-1-Produktion auf. Das Zytokin findet sich v.a. in den entzündeten Gelenken, und wird hier in Chondrozyten abgelagert wird. In einem entzündeten Gelenk führt die Interleukin-1-getriggerte Aktivierung von Osteoklasten zu einem unkontrollierten, fokalen Abbau des Knochens. In die entstehenden Knochenlücken dringt entzündlicher Pannus und verhindert dadurch die physiologisch ablaufende Reparatur.
• Chondrozyten: Interleukin-1 lagert sich an Chondrozyten an. Es  induziert die Freisetzung knorpelzerstörender Enzyme und führt damit zum Abbau von Knorpelsubstanz und zur Zerstörung des Gelenks. Intraartikulär injizierte Interleukin-1-Antagonisten werden als eine potenzielle Therapieoption bei Frühformen der Arthrose angesehen.
• Keratinozyten: Interleukin-1alpha (ursprünglich als "ETAF" bezeichnet, spielt eine wichtige Rolle bei der Erhaltung der Hautbarrierfunktion sowie bei diversen Immunreaktionen. Aufgrund seiner Fähigkeit, die Kollagensynthese anzuregen, wird es in der Kosmetikindustrie eingesetzt.

Die Aktivität eines Interleukin-1-vermittelten Entzündungsprozesses lässt sich mit Antikörpern gegen das Interleukin-1beta selbst (Canakinumab) und gegen den Interleukin-1-Rezeptor (Anakinra) reduzieren bzw. gänzlich unterdrücken.

Canakinumab bindet im Blut zirkulierendes IL-1beta und verbessert die Symptomatik beim Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrom (CAPS).

Anakinra verbessert die Symptomatik bei der rheumatoiden Arthritis, beim adulten Still-Syndrom und bei der idiopathischen Kälteurtikaria.

Interleukin-1 ist eine äußerst vielseitige Mediatorsubstanz des Immunsystems. Interaktionen mit Zielzellen erfolgen über Rezeptoren und bewirken zahlreiche, unterschiedliche, Organ-bezogenen Funktionen. Aufgrund der diversen Funktionen resultieren zahlreiche meist auf ein Zelllsystem bezogene Synonyma für dieses inzwischen gut definierte Zytokin, so z.B. "Epidermal cell derived thymocyte activating factor", auch ETAF genannt oder "Fibroblast activating factor", auch FAF u.a.

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