Methotrexat

Für die Rheumatolgie und Dermatologie bedeutsames, immunsuppressiv wirksames Zytostatikum (Antimetabolit; Folsäureantagonist). Gemäß der deutschen und europäischen S3-Leitlinie als konventionelle Standardtherapie insbes. zur Langzeitbehandlung schweren und mittelschweren geeignet. Es ist in Deutschland nach den Fumarsäureestern die am häufigsten von Dermatologen eingesetzte konventionelle Systemtherapieform.

• In erster Linie als Zytostatikum in der Chemotherapie von malignen hämatologischen Erkrankungen sowie bei metastasierten epithelialen Tumoren eingesetzt, auch als Immunsuppressivum bei rheumatischen Erkrankungen.
• In der Dermatologie kommt MTX v.a. bei der schweren therapieresistenten Psoriasis (chronisch aktive Psoriasis vulgaris, der lokalisierten wie auch generalisierten Psoriasis pustulosa, Psoriasis arthropathica) und der zirkumskripten Sklerodermie sowie beim Reiter-Syndrom zum Einsatz.
• Weitere Indikationen: Dermatomyositis/Polymyositis; Lupus erythematodes; Mycosis fungoides; Wegener-Granulomatose; Polyarteriitis nodosa; Granuloma gangraenescens nasi; Bullöses Pemphigoid; Pemphigus foliaceus; Pemphigus vegetans; Pemphigus vulgaris; Steroid-resistente Sarkoidose; atopisches Ekzem; Alopecia areata, kutane T-Zell-Lymphome.

• Schwerer Alkoholismus mit Hepatopathie, Hepatitis (viral), nicht Alkohol-bedingte steatosis hepatis, eingeschränkte Niereninsuffizienz bes. bei gleichzeitiger Einnahme anderer nephrotoxischer Medikamente (z.B. NSAR, hier: Absenken der MTX-Dosis), schlechte Compliance, Polymorbidität.
• MTX sollte vorrübergehend unterbrochen werden bei: Erbrechen, Diarrhoe, akuten Infektionen, Stomatitis, gastrointestinalen Ulzera.
• Die Impftherapie gegenüber Totimpfstoffen kann eingeschränkt sein.
• MTX sollte 3 Monate vor einer Lebendimpfung abgesetzt werden.

Methotrexat systemisch:

• "Low-dose"!-MTX-Therapie (z.B. bei Psoriasis): 7,5-10 -25 mg/Woche als Stoßtherapie (einmalig wöchentlich oral, i.v., i.m. s.c.) oder als Intervalltherapie 3 bzw. 4mal 2,5 mg p.o. in 12stündigen Abständen, z.B. jeweils montags und dienstags (sog. Weinstein-Frost-Schema).
• MTX: subkutane Dosis vs. orale Dosis. Auf Grund der besseren Wirksamkeit und besseren Bioverfügbarkeit wird zunehmend die s.c. Theapie mittels Autoinjektor (z.B. metex Pen) der oralen Theapie vorgezogen.   
• Bei Kindern empfiehlt sich eine nach dem Körpergewicht oder der Körperoberfläche angepasste Dosierung (10-15mg/qm KOF/Woche).
• Bei Kombination mit TNF-alpha-Antagonisten empfiehlt sich eine niedrigere Dosis von 7,5-10,0mg/Woche).

Methotrexat topisch (n. Wohlrab J et al)

• Methotrexat bleibt in einer Konzentraion bis 0,5% in Basiscreme DAC galenisch stabil und kann unproblematisch eingearbeitet werden. Bei Anwendung auf einem begrenzten Hautareal zeichnet sich keine relevante systemische Bioverfügbarkeit ab. Die Indikation liegt bei  lokalisierten Herden der Mycosis fungoides wie auch bei der lymphomatoiden Papulose.
• Rp.: Methotrexat (Säureform) 0,25/0,5
•          Basiscreme DAC     ad       100,0
• S.: 1 x täglich dünn auf die betroffenen Areale auftraten. Fingerling benutzen.  

• Pneumologische UAW:
  • Pneumonie (akutes Auftreten mit Dyspnoe, Fieber<38°C, Tachypnoe, Zeichen interstitieller oder alveolärer Infiltration, Leukozytose < 15.000, neg. Blut - und Sputumkultur, Restriktionsstörung)
  • Lungenfibrose,
• Hämatologische UAW:
  • Blutbildstörungen
• Gatrointestinale UAW:
  • gastrointestinale Störungen
  • Magen-Darm-Ulzera
• Hepatologische und nephrologische UAW:
  • Leber- oder Nierenschäden
• Dermatologische UAW:
  • Pruritus
  • diffuse Alopezie
  • Purpura
  • Urtikaria
  • Lyell-Syndorm medikamentöses 
  • Photosensibilisierung
  • Stomatitis
  • Vaskulitis
  • akral lokalisiertes Ulkus der Haut
• Sonstige UAW:
  • Hyperurikämie
  • Störung der Ovulation und Spermatogenese
  • Osteoporose
• Bemerkung: Zur Behandlung von Überdosierungen und akuten Toxizitäten empfiehlt sich die sofortige Gabe des Antidots Leukovorin (5-Formyl-Tetrahydrofolat). Dosis: 10 mg/m² KO i.v. oder oral.

• Merke! Gravierende NW (z.B. Leukopenie) können bei niedrigem endogenen Folsäuredepot (oft bei älteren Patienten) bereits bei einer Dosierung von 15-25 mg/Woche nach 1-2 wöchiger Therapie auftreten, hier empfiehlt sich eine kontinuierliche Kontrolle der Serum-MTX-Spiegel! Gleichzeitige Gabe von Folsäure (analoge Dosis wie MTX).

Erhöhung der Toxizität durch:

• Verminderte renale Ausscheidung bei gleichzeitiger Gabe von Aminoglykosiden, Sulfonamiden, Cephalosporinen, Ciclosporin A, Cisplatin, Penicillin, Amoxicillin, Mezlocillin, Antiphlogistika, Omeprazol, Probenecid, Colchicin.
• Additive synergistische Toxizität bei gleichzeitiger Gabe von Trimethoprim/Sulfmethoxazol, Pyrimethamin.
• Verdrängung des MTX aus der Plasmabindung bei gleichzeitiger Gabe von ASS, Ethanol, Barbituraten, Phenytoin, Retinoiden, Sulfonamiden, Tetracyclinen, Sulfonylharnstoffen.
• Gesteigerte Hepatoxizität bei gleichzeitiger Gabe von Ethanol, Retinoiden.

• Vor Therapiebeginn (Routine-Labor, Hepatitis-Serologie, Schwangerschaftstest, HIV-Serologie) und in Abständen von 4 Wochen Kontrolle von Blut-, Leber- und Nierenparametern (bei polymorbiden Patienten ggf. engmaschiger; nach längerer komplikationsloser Überwachung genügen 8-wöchige Kontrolltermine).
• Vor jeder systemischen Therapie (der Psoriasis) wird die Durchführung eines "Interferon-gamma Release Assay -IGRA - z.B. Quantiferon -TB-Gold-Test) empfohlen. 
• Anamnese bzgl. Menge des gewöhnlichen Alkoholkonsums, vorbestehenden Lebererkrankungen, früherer oder gegenwärtiger Einnahme hepatotoxischer Arzneimittel, Drogenmissbrauch, Zugehörigkeit zu einer HIV-Risikogruppe. Familienanamnese bzgl. Lebererkrankungen, Diabetes, Übergewicht! Unter der Therapie und bis zu 3 Monaten nach Absetzen des Präparates ist von Männern und Frauen eine effektive Kontrazeption zu betreiben!
• Aufgrund der Daten einer Metaanalyse empfiehlt die Task-Force der US-amerikanischen "National Psoriasis Foundation" weiterhin die Durchführung einer Leberbiopsie bei klinischem Verdacht auf Leberstrukturschäden oder zusätzlichen Risikofaktoren. Auch bei hohen kumulativen Gesamtdosen  kann nach o.g. Empfehlungen eine Leberbiopsie unter Umständen gerechtfertigt sein. Uns erscheint dies nicht notwendig. Stattdessen empfehlen wir eine regelmäßige Überwachung der Leberfunktion per Labor und bildgebenden Verfahren (Sonographie).
• Kombinationstherapien
  • Die Kombinationstherapie "MTX mit anderen Immunmdoulatoren (z.B. Fumarsäureester) oder Immunsuppressiva" wird von einigen Autoren als kontrainduziert angesehen. Unsere Erfahrungen mit der Kombination MTX/Fumarsäureester sind insbesondere bei der Psoriasis arthropathica als gut zu bezeichnen (regelmäßige Laborkontrollen!).
  • Die Kombinationstherapie "MTX mit Biologika (z.B. Enbrel)" ist Standard.     
• Anwendung von MTX bei Kinderwunsch:
  • Frauen: Sichere Maßnahmen zur Empfängnisverhütung sind 3 Monate nach Absetzen der Therapie fortzusetzen!
  • Männer: Einschränkungen der Fertilität sind dokumentiert. Die Veränderungen sind reversibel. Es wird empfohlen, vor einer geplanten Konzeption 3 Monate abzuwarten. Auf die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien sollte aufmerksam gemacht werden!
• Bei Psoriatikern, die sowohl PUVA als auch eine hochdosierte Methotrexat-Therapie erhalten haben, soll das Lymphomrisiko um ein 4faches steigen!
• Bei Patienten, die unter gastrointestinalen Beschwerden leiden, ist die (sehr gut verträgliche) subkutane Injektionsweise (Fertigspritzen) zu empfehlen.
• Folsäuregabe während der MTX-Therapie: Die zusätzliche Gabe von Folsäure wird in Europa und Amerika unterschiedlich gehandhabt. In Europa wird die MTX-Therapie häufig ohne Folsäuregabe durchgeführt. Eine zusätzliche Gabe von Folsäure wird nur bei MTX-Unverträglichkeit oder serologisch nachgewiesenem Folsäuremangel gegeben (Makrozytose, Hyperchromasie im Blutbild). Weitere Zeichen für Folsäuremangel sind Entzündungen der Schleimhäute (Mundschleimhaut). In diesen Fällen kann kurzfristig die MTX-Therapie unterbrochen und Folsäure bis zum Abklingen hochdosiert verabreicht werden (z.B. 3mal/Tag 1 Tbl. Folsan). Anschließend Fortführung der MTX-Therapie (jedoch gleichzeitig mit Folsäure). In den USA wird überwiegend nach jeder MTX-Einnahme oder MTX-Spritze Folsäure gegeben (meist 24 Std. nach der 1. Dosis). Hier gibt es jedoch unterschiedliche Dosierungsempfehlungen:
  • Üblich sind 5 mg Folsäure (z.B. 1 Tablette Folsan) 24 Stunden nach MTX (unabhängig von der MTX-Dosis).
  • Alternativ: Anpassung der Folsäuredosis an die MTX-Dosis (z.B. 15 mg MTX und äquivalent 15 mg Folsäure).
• Unterschiede gibt es auch bzgl. des Substitutionszeitpunktes: in Amerika 24 Std. nach der MTX-Gabe oder tägliche Einnahme (1 mg/Tag) (in Deutschland werden 5 mg Tabletten verwendet). In Europa (insbesondere in Deutschland) geben viele rheumatologische Zentren Folsäure erst nach 48 Stunden. Hintergrund: die Wirkung von MTX  beruht wesentlich auf einer Blockade des Folsäure-Stoffwechsels, MTX und sein Metabolit verbleiben 48 Stunden bis zur Elimination im Körper. MTX  selber verbleibt etwa 24 Stunden im Körper, der Metabolit auch weitere 24 Stunden. Zu frühe Folsäureapplikationen sollen die Wirkung aufheben oder zu einer Abschwächung von MTX führen.

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