Interleukin-17

Als Interleukine (von lat/griech. inter = zwischen; leukos = weiß; kinein = sich bewegen) wird eine Gruppe von körpereigenen, kurzkettigen Regulatorproteine (Zytokine) des Immunsystems bezeichnet (IL1-IL38). Interleukine sind Mediatoren für Induktion, Verlauf und Kontrolle der T-Zell-vermittelten zytotoxischen Immunreaktionen sowie der B-Zell-Aktivierung (Antikörperproduktion). Sie werden vorwiegend von stimulierten Leukozyten, Monozyten und Makrophagen gebildet und sezerniert. Bisher sind >40 unterschiedliche Interleukine eindeutig identifiziert. Jedem Zytokin der Interleukingruppe ist nomenklatorisch eine Zahl zu ihrer Klassifikation zugewiesen (IL-1 bis IL-38).

Unter der Bezeichnung Interleukin-17 wird eine ganze Familie von chemisch verwandten proinflammatorischer Zytokinen (IL17-Familie) zusammengefasst. Alle besitzen die Aminosäuresequenz der IL-17-Familienmitglieder. Diese enthält vier hoch konservierte Cystein-Bausteine (Cystein-Knoten), die entscheidend für die 3-dimensionale Gestalt des Proteins ist. Bei der Sequenz gibt es keine signifikante Homologie zu anderen Zytokinen. Die Mitglieder der Interleukin-17-Familie  werden von Th17-Helferzellen nach einer Stimulation mit Interleukin-23 gebildet und sezerniert.

Die IL-17-Zytokine reagieren mit 3 spezifischen Oberflächenrezeptoren:

IL17RA (s.u. IL17RA-Gen)

IL17RB (s.u.IL17R-Gen)

IL17RC (s.u. IL17RA-Gen).

Die Rezeptorbindung führt in den Zielzellen eine Kaskade weiterer Zytokine und Chemokine, die inflammatorische Reaktionen auslösen. So ist die IL-17-Familie an der Pathogenese inflammatorischer Erkrankungen beteiligt: Psoriasis, Colitis ulcerosa, Rheumatoide Arthritis, Asthma bronchiale, Lupus erythematodes. Das Interleukin-17A nimmt bei der Initiierung und Unterhaltung der Immunreaktion bei Psoriasis eine Schlüsselrolle ein.

Weiterhin spielen Mitglieder der Interleukin-17-Familie auch an der Allograft-Abstoßung und der antitumoralen Immunität eine Rolle.

Die IL-17-Familie besteht beim Menschen aus:

• IL-17A (auch als IL-17 bezeichnet)
• IL-17B
• IL-17C
• IL-17D
• IL-17E (auch als Interleukin-25 bezeichnet)
• IL-17F (es besteht eine Homologie mit IL-17A)

Interleukin-17 wird von neutrophilen Granulozyten, von Mastzellen, gamma/delta T-Zellen, Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und von „innate lymphoid cells“ gebildet und sezerniert. Es besteht offenbar ein entzündliches Netzwerk von Zellen in dem diese immunologisch aktiven Zellen miteinander kommunizieren. Hierbei spielt v.a. Interleukin-23 als induzierendes Zytokin sowie TH1- Zellen, Makrophagen und andere Zellen des angeborenen Immunsystems eine Rolle. IL-17 induziert eine entzündlichen Reaktion indem es, nach Invasion von Pathogenen unterschiedlicher Art, Monozyten und neutrophile Granulozyten rekrutiert . Hierbei agiert das Zytokin synergistisch mit TNF und Interleukin-1.

Interleukin-17 verstärkt in Fibroblasten die Expression von ICAM-1. In Endothel-, Epithelzellen und Fibroblasten bewirkt das Zytokin die Freisetzung von Interleukin-6, Interleukin-8 und Prostaglandin E2 (PGE2). Weiterhin spielt Interleukin-17 eine Rolle bei der Aktivierung CD4-positiver Zellen. In der Hämatopoese fördert Interleukin-17 die Reifung von neutrophilen Granulozyten.

Gesichert ist, dass Interleukin-17 (IL-17) bei der psoriatischen Entzündungsreaktion sowie auch bei anderen entzündlichen (auch autoimmunologischen) Hauterkrankungen eine dominante Rolle spielt. Auf Grund dieser Konstellation war es naheliegend monoklonale Antikörper gegen gegen IL-17 bzw. gegen dessen Rezeptor therapeutisch zu nutzen. Es  konnte gezeigt werden, dass therapeutische Antikörper gegen TH 17/IL-17-vermittelte Entzündungen die Spiegel entzündlicher Zytokine im Blut und der Haut vermindern (Malakouti M et al. 2015). Hierdurch kommt es zu einer signifikanten Rückbildung der inflammatorischen Reaktion. Indikationen sind Psoriasis, rheumatoide Arthritis,  Spondylarthritis, multiple Sklerose, nicht-infektiöse Uvitis u.a.

Mit dem IL-17 Rezeptor A Blocker Brodalumab (Kyntheum®) ist ein Therapeutikum auf dem Markt, das bei Erwachsenen für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis in Frage kommt.

Therapeutische Ansätze bei Psoriasis:

Secukinumab (Cosentyx®) ist ein bei Psoriasis zugelassener vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper der gegen das Zytokin IL-17A gerichtet ist. Der Wirkstoff wird zur Behandlung verschiedener rheumatologischer Erkrankungen getestet – sowie bei Psoriasisarthritis und bei Psoriasis. Der Antikörper Secukinumab bindet selektiv an IL-17 und neutralisiert dieses Zytokin. Secukinumab hat sich in mehreren großen Studien bei der Behandlung der Schuppenflechte als erfolgreich erwiesen.  Bei der ERASURE1-Studie erhielten 738 Patienten mit moderater bis schwerer Psoriasis entweder 300 oder 150 mg Secukinumab oder Placebo subkutan in den Wochen 1, 2, 3, 4 und 8. In Woche 12 erfüllten 81,6 Prozent (300 mg) beziehungsweise 71,6 Prozent (150 mg) der Secukinumab-Patienten, aber nur 4,5 Prozent der Kontrollpatienten die PASI-75-Kriterien. 65,3 vs. 51,2 vs. 2,4% der Teilnehmer waren klinisch weitgehend erscheinungsfrei. > 40% der Studienteilnehmer erreichten PASI-100 (komplette klinische Erscheinungsfreiheit). Die Wirkung von Secukinumab erreichte nach 16 Wochen bereits ein Maximum und blieb bis zur 52. Woche konstant.

Mit Ixekizumab (Taltz^® ) ist ein weiterer bei Psoriasis zugelassener monoklonaler Antikörper erhältlich, der mit hoher Affinität und Spezifität an das pro-inflammatorische Zytokin Interleukin-17A (IL-17A) bindet und dieses neutralisiert. Die Substanz wird als subkutane Injektion appliziert. Die Initialdosis beträgt zweimal 80 mg. Danach wird Ixekizumab alle zwei Wochen verabreicht.

Brodalumab (Siliq® - durch die FDA seit 2017 zugelassen), ein monoklonaler Antikörper, bindet am Rezeptor für das Zytokin Interleukin-17 (IL-17). In der AMAGINE 1-Studie wurde Brodalumab in den zwei Dosierungen (210 mg oder 140 mg alle zwei Wochen subkutan) mit Placebo verglichen. Nach 12 Wochen war es bei 83 Prozent (210 mg-Dosis) und bei 60 Prozent (140 mg-Dosis) zu einem Rückgang im PASI-Score um 75% gekommen (PASI 75). In den Studien AMAGINE 2 und 3 wurde Brodalumab in den gleichen Dosierungen mit Ustekinumab (neutralisiert die Interleukine IL-12 und IL-23) und Placebo verglichen. Brodalumab erzielte in einer niedrigen Dosierung ein ähnlich gutes Ergebnis wie Ustekinumab, unter der höheren Dosierung waren die Ergebnisse jedoch unter Brodalumab besser.

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