Erythema multiforme (klassische Form/ Minor-Variante) L51.0

Ferdinand v. Hebra beschrieb 1860 in seinem Lehrbuch erstmals das Erythema exsudativum multiforme als ein rein kutanes, polymorphes Erythem (Exanthem) mit gutartigem Verlauf. 1876 wurden dann klinisch schwerwiegendere, ähnliche Fälle beschrieben mit Haut- und Schleimhautbefall. 1922 wurde das nach Stevens und Johnson beschriebene Syndrom publiziert, ein fieberhaftes Exanthem mit Stomatitis, purulenter Konjunktivitis. 1956 wurde der Begriff toxische epidermale Nekrolyse durch Lyell (Lyell-Syndrom) geschaffen. Neuerdings tendiert man dazu das Stevens-Johnson-Syndrom und die Toxische epidermale Nekrolyse unter dem Oberbegriff EN - Epidermale Nekrolyse - zusammenzufassen.      

Als Erythema multiforme wird ein polyätiologisches, mukokutanes Entzündungssyndrom bezeichnet, ausgelöst durch eine Infekt-induzierte hypererge Immunreaktion. Klinisch kennzeichnet sich das EM durch ein akutes bis subakutes, selbstlimitiertes zu Rezidiven neigendes Exanthem mit charakteristischen, gut abgrenzbaren, targetoiden (Scheibe-in-Scheibe-Struktur mit heterogenen Ringformationen, ggfls. auch zentraler Blasenbildung) sowie lokalisierten aber auch konfluierten, maximal 1,0-3,0 cm großen Plaques (sog. typische Kokarden),sowie einem möglichem Schleimhautbefall (Mundschleimhaut, Konjunktiven, genitale und anale Schleimhäute) auszeichnet. Das klassische Erythema multiforme (EM-Minor-Variante), verläuft meist milde und wird v.a. durch Herpes simplex-Viren aber auch andere Viren und Bakterien (z.B. Mykoplasmen) ausgelöst. Eine Beteiligung der Lippen/Mundschleimhaut kann bei 20-70% der Patienten nachgewiesen werden. Wenige Patienten erleiden eine rekurriende Form mit wiederkehren Schüben über Monate und Jahre.

Vorwiegend bei jungen Erwachsenen vorkommend (2.-4.Lebensjahrzehnt), auch bei Kindern auftretend, meist nach Mycoplasmeninfekten (s.u. Mycoplasma pneumoniae) m:w=1:1; keine ethnischen Prävalenzen bekannt. 

Genetik: Es gibt Hinweise auf eine genetische Prädisposition des EEM mit folgenden HLA-Assoziationen: HLA-DQw3, DRw53, AW33. HLA-Assoziationen spielen in den derzeitigen pathogenetischen Überlegungen eine zunehmend geringere Rolle.

Infektionen: Bei der Mehrzahl der Jugendlichen und Erwachsenen gehen Herpes simplex Typ 1 (HSV-1) Infektionen dem Exanthem voraus oder treten nach Ausbruch des Exanthems klinisch in Erscheinung. Mittels molekularbiologischer Methoden konnte HSV-DNA in läsionaler Haut nachgewiesen werden. Es ist anzunehmen dass von Keratinozyten exprimierte Herpesantigene (dies dürfte auch für andere mikrobielle Antigene gelten) zu einer CD8⁺, zytotoxischen Immunreaktion und einer Keratinozytenapoptose (Satellitenzellnekrose) führen. Die historische Interpretation als "Immunkomplexvaskulitis" ist überholt.     

Über Assoziationen mit anderen Infektionskrankheiten wie HSV Typ II (HSV-2), Varizellen, Parapoxviren (Orf-Virus), Parvovirus-B19, Hepatitis C, SARS-CoV-2 (Thielmann CM et al. 2022), Histoplasma capsulatum, EBV-Infektionen, Streptokokken oder Mykoplasmen (Mykopasmen-Infektionen treten gehäuft bei Kindern auf- s.u. Mycoplasma pneumoniae - s.auch RIME) wurde berichtet.

Seltener wurde das EM mit schwere mykotischen oder Gardnerella-vaginalis-Infektionen assoziiert.

EEM und SARS-CoV-2: In einer Querschnittsanalyse (n= 43.547 Patienten mit einer SARS-CoV-2-Infektion in der Vorgeschichte) war das EM-Risiko 6,68-mal höher als bei Patienten ohne COVID-19 (Saleh W et al. 2024). 

Impfungen: Nicht ganz selten gehen Impfungen (Masen-Mumps-Röteln-Impfungen, Hepatitis-B-Impfungen, Vakzinierungen mit dem polyvalenten HPV-Impfstoff) einem Erythema multiforme zeitlich voraus. Das Risiko, nach einer SARS-CoV-2-Impfung ein EM zu entwickeln, ist mit 2,7 deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung. Die Prävalenz von EM nach einer SARS-CoV-2-Infektion oder -Impfung unterscheidet sich signifikant von der der Allgemeinbevölkerung (Saleh W et al. 2024).

Auftreten v.a. bei jungen Erwachsenen, geringe Androtropie. Häufigkeitsgipfel: 20.-40. LJ. Selten bei Kleinkindern.

EM-Minoravriante: Handrücken, Handflächen und Fußsohlen, Nacken, Gesicht und Hals, Streckseiten der oberen Extremität; gruppiert im Bereich des Ellenbogens, seltener des Knies. Auch der Rumpf kann betroffen sein (s. Abbn.).

Bei etwa 50% der Fälle milder (meist oraler) Schleimhautbefall (Lippen, Wangenschleimhaut und Zunge /Erythema multiforme - Minorform ).

Erythema multiforme-majus: streckseitige Extremiäten, bei Kindern of stammnbetont. 

Das EM vom Minor-Typ  tritt mit unsepzifischen Prodromi mit Unwohlsein, Grippegefühl und leichtembis mäßigem Fieber auf. Das Exangthem entwickelt sich schnell und schubweise innerhalb von 48-72 Std.  Charakteristisch ist ein disseminiertes, im Bereich von Ellenbogen oder Knie auch gruppiert auftretendes, symptomloses oder leicht brennende bis juckendes, meist symmetrisches Exanthem. Dieses beginnt zuerst im Gesicht und an den streckeitigen Extremiäten, auch den Akren. 

Initial finden sich 0,1-0,3 cm große rötliche Papeln, die sich innerhalb von 24 Std. bis  zu 3-4 cm großen, gut gegen die gesunde Haut abgrenzbaren Plaques ausdehnen. Ihre Farbe ist rötlich-livid, selten auch hämorrhagisch. Das Zentrum kann einsinken, Rückbildungstendenz mit Abblassung zeigen, aber sich auch gegenteilig entwicklen -mit Intensivierung, Purpurakomponente oder Blasenbildung. Durch Aktivitätsschübe die wiederum vom Zentrum ausgehen, entwickeln sich, quasi wellenförmig, konzentrische Ringe (Schießscheibenphänomen -Kokardenläsionen). Die Kokardenläsionen verbleiben meist einzeln, können aber auch zu 8-Formationen, oder zu polyzyklischen Formationen miteinander verschmelzen. Ihre Größe bleibt, selbst bei Konfluenz von 2 oder mehreren Läsionen durch eine nach 10-21 Tagen einsetzende Abheilungstendenz begrenzt. Lineare Aufreihungen sind möglich. Selten ist ein Köbner-Phänomen nachweisbar.    

Die Läsionen des EM  vom Minortyp  bilden keine Nekrosen aus und heilen narbenlos ab. Lymphadenitis kann bei Befall der Mundschleimhaut auftreten. Ein Befall innerer Organe fehlt.   

Das histologische Bild entspricht dem der klassischen akuten zytotoxischen Interface-Dermatitis.

Zu unterscheiden sind:

• Frühes Stadium: Korbgeflechtartiges orthokeratotisches Stratum corneum, Ödem des Papillarkörpers mit schütterem lymphozytärem Infiltrat, vereinzelt eosinophile Granulozyten, deutliche Exozytose mit Verdichtung der Lymphozyten in den unteren Epithelschichten. Wenige dyskeratotische Keratinozyten (amorphes eosinophiles Zytoplasma bei pyknotisch kondensierten Kernen). Deutliche hydropische Degeneration der unteren Epithelzelllagen.
• Späteres Stadium: Korbgeflechtartiges orthokeratotisches Stratum corneum, ausgeprägtes intra- und subepidermales Ödem bis hin zur subepithelialen Blasenbildung; vakuoläre Degeneration der Epidermis. Kräftiges lymphozytäres Infiltrat mit unterschiedlicher Beimengung von eosinophilen Granulozyten. Zahlreiche dyskeratotische Keratinozyten, die auch zu Nestern aggregiert sein können.

• Klinisch:
  • Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom): In der Frühphase der Erkrankung klinisch-morphologisch ähnlich. Jedoch fehlen beim Sweet-Syndrom die typischen Kokarden (Irisläsionen). Stets Fieber, schweres Krankheitsgefühl und neutrophile Leukozytose.
  • Polymorphe Lichtdermatose: Nach UV-Exposition auftretend (Sonnenmuster!); heftiger Juckreiz, nie Beteilung der Schleimhäute.
  • Akute Urtikaria: Klinische Bestimmung der Quaddel (Flüchtigkeit durch Markierung belegen). Keine Erythema multiforme-Kokarden.
  • Urtikariavaskulitis: Ausgesprochen schubweise Chronizität. Durch Fieberschübe begleitetes, kleinfleckiges, makulo-papulöses, juckendes oder schmerzendes Exanthem. Neutrophile Leukozytose ist möglich. Häufig Arthralgien und Arthritiden; keine Erythema exsudativum multiforme-Kokarden. Lymphknotenschwellungen. Evtl. positive ANA und Zeichen des systemischen Lupus erythematodes. Histologisch sind Zeichen der Vaskulitis diagnostisch. Sie fehlen stets beim EM.
  • Subakut-kutaner Lupus erythematodes: Insbesondere bei hochakutem Verlauf mit disseminierten Plaques kann ein dem Erythema exsudativum multiforme ähnliches Bild entstehen (Rowell-Syndrom). Histologie und Immunhistologie sind diagnostisch.
  • Arzneimittelexanthem (makulo-papulös): Keine reale DD, da Erythema exsudativum multiforme durch Arzneimittel ausgelöst werden kann. Ein makulo-papulöses Arzneimittelexanthem kann dann diagnostiziert werden, wenn ein Zusammenhang mit geänderter oder interkurrenter Arzneimittelgabe hergestellt werden kann.
  • Bullöses Pemphigoid: In einigen Fällen, inbes. in der Initialphase des bullösen Pemphigoid können die wegweisenden Blasen fehlen. Damit entfällt das klinische Leitsymptom "pralle (feste) Blase" und die klare klinische Zuordnung zu den blasenbildenden Erkrankungen. Histologie und IF sind beweisend.
  • Stevens-Johnson-Syndrom: Initial fieberhafte, katarrhalische Prodromalerscheinungen, generalisierte Lymphadenopathie, Leber- und Milzbeteiligung. Stets Schleimhauterscheinungen. Hauterscheinungen mit unterschiedlichem Ausmaß: von wenigen atypischen Kokarden mit maximal zwei Zonen bis hin zu einem großflächigen, scarlatiniformen Exanthem. Das Stevens-Johnson-Syndrom, zeigt im Gegensatz zum EEM  keine(!) schießscheibenartigen Effloreszenzen, sondern stammbetonte, sog. "atypische Kokarden" mit maximal zwei Zonen. Zudem kann es im Gegensatz zum Erythema multiforme in eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) übergehen.
  • RIME/MIRM unterscheidet sich vom Herpes-asssoziierten Erythema multiforme durch die vorherrschende Schleimhautbeteiligung, relativ spärliche Hautbefunde, die Prävalenz bei jüngeren Patienten und die hervorragende Prognose. Es besteht eine deutliche Assoziation mit Mycoplasma pneumoniae-Infekten.
• Histologisch:

  Merke! Es bestehen fließende Übergänge zwischen Erythema exsudativum multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom und Toxischer epidermaler Nekrolyse. Histologisch müssen alle Krankheiten mit (gelegentlicher) subepidermaler Blasenbildung beachtet werden ( Dermatitis solaris, Graft-versus-Host-Disease, Iktus, Lichen planus bullosus, Lichen sclerosus et atrophícus, Polymorphe Lichtdermatose, systemische Amyloidose, Porphyria cutanea tarda).

  • Toxische epidermale Nekrolyse (TEN): Subepidermale Blase, breite Nekrose der gesamten Epidermis, ausgeprägtes dermales Ödem. Nur geringe, diffuse Lymphozyteninfiltration; Erythrozytenextravasate.
  • Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS): Wie zuvor bei TEN; Blasenbildung jedoch subkorneal.
  • Arzneimittelreaktion, fixe: Interface-Dermatitis mit zahlreichen apoptotischen Keratinozyten, lichenoide und perivaskuläre Entzündungsreaktion der oberen und mittleren (meist auch der tiefen) Dermis; meist ausgeprägte Pigmentinkontinenz.
  • Graft-versus-Host-Disease, akute: Apoptotische Keratinozyten, evtl. subepitheliale Blasenbildung, lichenoides Infiltrat, eosinophile Granulozyten.
  • Urtikaria: Nur geringes Infiltrat; keine apoptotische Keratinozyten.
  • Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta: Interface-Dermatitis mit unregelmäßiger Akanthose, zweischichtigem Aufbau des Str. corneums mit korbgeflechtartiger Orthokeratose über durchgehender Parakeratosezone. In der Dermis eher keilförmiges, perivaskuläres oder auch interstitielles Infiltrat aus Lymphozyten.
  • Erythema elevatum diutinum: Seltene Erkrankung! Im frühen Stadium immer Zeichen der leukozytoklastischen Vaskulitis mit Leukozytoklasie und Kernstaub sowie Fibrin in den Gefäßwänden. Epidermis und Hautanhangsgebilde bleiben unbeteiligt.

Es handelt sich um eine akute, selbstlimierte Erkrankung. Insofern ist eine symptomatische Therapie i.A. ausreichend.

Meist genügt eine Lokalbehandlung mit Lotio alba. Bei stärkerem Juckreiz und ausgeprägtem Hautbefall sind mittelstarke Glukokortikoid-haltige Externa wie 0,1% Triamcinolon-Creme (z.B. Triamgalen, Delphicort,Triamcinolonacetonid-Creme hydrophile 0,025/0,05/0,1% (NRF 11.38.), oder 0.05-1% Betamethason-Emulsion (z.B. Betagalen^®, Betnesol, Betamethasonvalerat-Emulsion hydrophile 0,025/0,05 oder 0,1% (NRF 11.47.) angezeigt. Bei Befall der Mundschleimhaut Mundspülungen mit antiphlogistischen Präparaten (z.B. Kamillenextrakten).

Bei ausgeprägter Symptomatik systemische Glukokortikoide wie Prednison (z.B. Decortin Tbl.) 50-75 mg/Tag. Zusätzlich bei Juckreiz Antihistaminika, z.B. Desloratadin (Aerius), Levocetirizin (Xyzall), Cetirizin (Zyrtec) p.o. Bei häufigen (postherpetischen) Rezidiven ist eine orale Prophylaxe mit Aciclovir über 1 Jahr angezeigt (10 mg/kg KG/Tag) (Evidenzlevel: IB).

Günstig. Selbstlimitierender Verlauf mit kompletter Abheilung nach 10 bis 14 Tagen.

EM-recidivans: Rezidivierender Verlauf ist möglich, wobei unregelmäßiges Auftreten von meist 1-2 Rezidiven/Jahr, seltener häufiger (bis zu 10 Rezidive/Jahr) beobachtet wird. Bei rezidivierendem EM gehen den Episoden in 20% bis >80% eine Herpes-simplex-Infektion (Herpes labialis/Herpes genitalis) voraus (postherpetisches EM).

Längerwährende läsionale Hyperpigmentierungen sind möglich.   

Häufigere Episoden werden bei Immunsupprimierten beobachtet. 

Einige Patienten rezidivieren saisonal z.B. 1 mal/Jahr im Frühjahr.

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