Erythema multiforme majus L51.1

Akutes, meist schwer verlaufendes (bis max. 3% der KOF)  mukokutanes Entzündungssyndrom, das sich durch ein selbstlimitiertes Exanthem mit charakteristischen, gut abgrenzbaren, targetoiden (Scheibe-in-Scheibe-Struktur mit heterogenen Ringformationen, ggfls. auch zentraler Blasenbildung) sowie einem ausgeprägten meist monotopischem Schleimhautbefall (Mundschleimhaut/Konjunktiven/ genitale und anale Schleimhäute) auszeichnet. Ein Übergang in eine Toxische epidermale Nekrolyse ist ausgeschlossen. 

Hinsichtlich der Aussagen zur Ätiologie des Extremitäten-betonten EM-majus muss bedacht werden, dass in den meisten Studien beim Erythema multiforme nicht zwischen minus- und majus-Varianten unterscheiden.  S.u. Erythema multiforme

Genannt werden topisch und systemisch angewendete Medikamente, maligne Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, UV-Strahlen, Röntgenstrahlen, chronisch-entzündliche Erkrankungen und hormonelle Schwankungen durch Schwangerschaft oder Menstruation zählen zu weiteren möglichen Auslösern. Reproduzierbare Beweise fehlen meist.  

Beim Erythema multiforme majus kommt v.a. das Herpes-simplex-Virus als Auslöser in Betracht. Auch eine Infektion mit Mycoplasma pneumoniae wird in Studien wiederholt als Auslöser genanntBesonders das EMM bei Erwachsenen scheint häufig mit einer Herpeseruption in Zusammenhangzu stehen (Kaiser P et al. 2012). In einer internationalen, prospektiven Fall-Kontrollstudie schwerer Hautreaktionen wurde das EEMM in 29% aller Fälle mit einem Krankheitsausbruch von Herpes labialis in Verbindung gebracht (Auquier-Dunant A et al. 2002). In verschiedenen Studien konnte HSV in Hautläsionen von EM-Patienten nachgewiesen werden. Dies gelang in neun von 13 Herpes-assoziierten Fällen von EEM und auch in neun von zwölf EEM-Fällen, die nicht mit Herpes in Verbindung gebracht worden waren. Herpes spielte möglicherweise also auch eine Rolle bei der Krankheitsauslösung von EEM-Fällen, bei denen kein Herpes labialis klinisch sichtbar war (Jester J et al. 1989). Andere Forschergruppen  fanden in Hautproben von EEM-Patienten in 74% der Fälle HSV-DNA. Rekurrierendem EEM konnte sogar in 87,5% der Fälle Herpes- Virus-DNA nachgewiesen werden (Aslanzadeh J et al. 1992).

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen muss mit einem hohen Prozentsatz Mycoplasma pneumoniae als Auslöser gerechnet werden - s.a. unter Mycoplasma-induced rash and mucositis. Infektionen mit Mykoplasmen äußern sich meistens in Form einer Tracheobronchitis oder atypischen Pneumonie. Mykoplasmeninfektionen. Sie können in jedem Lebensalter auftreten. Zu den bekannten extrapulmonalen Manifestationen gehören Vaskulitiden und Thrombosen, Enzephalitiden, das Guillain-Barré-Syndrom, eine aseptische Meningitis, Urtikaria, die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, die Bildung von Kälteagglutininen, Myositiden und Perikarditiden und die Rhabdomyolyse (Waites KB et al. (2017). Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen stellt eine Infektion mit Mycoplasma pneumoniae einen häufigen Auslöser für EMM dar (Kaiser et al. 2012). Mykoplasmen-assoziierte Fälle von EEMM äußern sich häufig als untypisches EMM und können im Kindesalter mit Riesenkokarden einhergehen.

Andere Infekte wie Hepatitis C-Infektion, rezidivierender vulvovaginaler Candidose spielen nur eine untergeordnete Rolle. .

Medikamente: Medikamente wurden lange Zeit als wichtiger Auslöser des EEMM betrachtet. In der bereits zitierten großen Kohortenstudie von 1999 bestand bei 9% aller Fälle von typischem EEMM und 13% aller Fälle von untypischem EEMM eine Exposition mit hochverdächtigen medikamentösen Auslösern wie Allopurinol, bestimmten Antikonvulsiva, bestimmten Sulfonamiden, Chlormezanon und nicht-steroidalen Antirheumatika vom Oxicam-Typ (Schröder et al., 1999). Allerdings kann die Exposition mit einem Medikament nicht gleichgesetzt werden mit einem ursächlichen Zusammenhang. Im Vergleich zu einer Exposition mit Medikamenten finden sich deutlich häufiger Infekte als Auslöser (Roujeau CJ et al. 2019).

Die in früheren Jahren postulierte Antikörperbildung gegen Desmoplakin I/II konnten bei späteren Untersuchungen nicht verifiziert werden (Komorowski L et al. 2013).

Extremitäten (häufig streckseitig betont), bei Kindern und Jugendlichen (Mycoplasma pneumomiae als Auslöser) auch Stammbetonung; Beteiligung der oberflächennnahen Schleimhäute (Konjunktiven, Lippen- und Mundschleimhäute, Anal- und Genitalschleimhäute).   

Den Haut-Schleimhautläsionen kann eine unspezifische Prodromalphase von zwei bis drei Tagen Dauer vorausgehen. Viele Patienten berichten von Fieber, Rhinitis und anderen Schleimhautsymptomen. Häufig geht das EMM mit einem ausgeprägten generellen Krankheitsgefühl und mit Fieber einher. Eine milde bis schwere Schleimhautbeteiligung ist ebenso möglich wie eine milde oder stark ausgeprägte Hautbeteiligung. Der Allgemeinzustand der Patienten wird auch beeinflusst durch einen häufig zusätzlich zur Hautreaktion bestehenden Infekt. Nicht selten liegen gleichzeitig zum EEMM ein Atemwegsinfekt, eine Pneumonie oder ein Lippenherpes vor.

Bei den Patienten mit Schleimhautbeteiligung treten erosive Veränderungen einer oder mehrerer Schleimhäute auf. Am häufigsten ist die Mundschleimhaut betroffen und hier am häufigsten die Zunge und die Wangenschleimhaut. Meistens sind die Mundschleimhautläsionen mit Fibrin belegt und Blasen sichtbar (Roujeau und Mockenhaupt, 2019). Es zeigen sich nicht nur aphthöse Veränderungen, sondern auch flächige Ablösungen von größerer Schleimhautarealen. Sowohl die Hautveränderungen als auch die Schleimhautläsionen entwickeln sich rasch innerhalb weniger Tage. Die Schleimhautläsionen werden von den Patienten als deutlich  schmerzhaft empfunden.

Eine Augenbeteiligung kann sich in Form von Rötung, Brennen und Tränen der Augen bis hin zur purulenten Konjunktivitis äußern. Es kann zu kornealen, konjunktivalen und Augenlidkomplikationen kommen, die unbehandelt schwere Schäden hinterlassen können (Chronopoulos et al., 2012).

Häufig sind auch die Nasen-, Anal- und Genitalschleimhaut beteiligt. Selten sind die Schleimhäute des Larynx, des Pharynx und des Ösophagus betroffen.

S.u. Erythema multiforme

Pityriasis lichenoides et varioliforms acuta (PLEVA): Sehr polymorphes, nur mäßig juckendes evtl. brennendes, häufig (bei 50% der Patienten) jedoch auch völlig asymptomatisches, rumpfbetontes Exanthem. Kein Schleimhautbefall! Der rezidivierende und schubhafte Verlauf der Erkrankung führt zu einem Nebeneinander unterschiedlicher Effloreszenzen, mit einem entsprechend bunten (wie bei Varizellen) Gesamtmuster.  Abheilung unter Ausbildung varioliformer Narben.

Gianotti-Crosti-Syndrom: Reaktives, schubweise auftretendes, symmetrisches, akral akzentuiertes, papulöses, selbstlimitiertes Exanthem bei Kleinkindern (!), das primär in Assoziation mit einer HBV-Infektion (!) beschrieben wurde, aber auch im Zusammenhang mit zahlreichen anderen viralen Erkrankungen (z.B. EBV-Infektion, Coxsackie-Virus-Infektion) beobachtet werden kann. 

Kawasaki-Syndrom: Immunologisch vermittelte, vorwiegend im Kindesalter auftretende, diffuse Vaskulitis (Vaskulitis mittelgroßer Gefäße), die klinisch durch hohes Fieber, vergrößerte Halslymphknoten, Haut- und Schleimhautbefall gekennzeichnet ist und in 15–25% der Fälle durch Hinzutreten einer Myokarditis und Koronariitis mit konsekutiver Thrombus- und Aneurysmabildung in den Koronargefäßen kompliziert wird.

Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom): In der Frühphase der Erkrankung klinisch-morphologisch ähnlich. Jedoch fehlen beim Sweet-Syndrom die typischen Kokarden (Irisläsionen). Stets Fieber, schweres Krankheitsgefühl und neutrophile Leukozytose.

Polymorphe Lichtdermatose: Nach UV-Exposition auftretend (solares Muster!); heftiger Juckreiz, nie Beteilung der Schleimhäute.

Akute Urtikaria: Klinische Bestimmung der Quaddel (Flüchtigkeit durch Markierung belegen). Keine typischen Kokarden.

Urtikariavaskulitis: Ausgesprochen schubweise Chronizität. Durch Fieberschübe begleitetes, kleinfleckiges, makulo-papulöses, juckendes oder schmerzendes Exanthem. Neutrophile Leukozytose ist möglich. Häufig Arthralgien und Arthritiden; keine Erythema exsudativum multiforme-Kokarden. Lymphknotenschwellungen. Evtl. positive ANA und Zeichen des systemischen Lupus erythematodes. Histologisch sind Zeichen der Vaskulitis diagnostisch. Sie fehlen stets beim EM.

Subakut-kutaner Lupus erythematodes: Insbesondere bei hochakutem Verlauf mit disseminierten Plaques kann ein dem Erythema exsudativum multiforme ähnliches Bild entstehen (Rowell-Syndrom). Histologie und Immunhistologie sind diagnostisch.

Arzneimittelexantheme (makulo-papulös-bullös): Keine reale DD, da Erythema exsudativum multiforme durch Arzneimittel ausgelöst werden kann. Ein makulo-papulöses Arzneimittelexanthem kann dann diagnostiziert werden, wenn ein Zusammenhang mit geänderter oder interkurrenter Arzneimittelgabe hergestellt werden kann.

Bullöses Pemphigoid: In einigen Fällen, inbes. in der Initialphase des bullösen Pemphigoid können die wegweisenden Blasen fehlen. Damit entfällt das klinische Leitsymptom "pralle (feste) Blase" und die klare klinische Zuordnung zu den blasenbildenden Erkrankungen. Histologie und IF sind beweisend.

Stevens-Johnson-Syndrom: Initial fieberhafte, katarrhalische Prodromalerscheinungen, generalisierte Lymphadenopathie, Leber- und Milzbeteiligung. Stets Schleimhauterscheinungen. Hauterscheinungen mit unterschiedlichem Ausmaß: von wenigen atypischen Kokarden mit maximal zwei Zonen bis hin zu einem großflächigen, scarlatiniformen Exanthem. Das Stevens-Johnson-Syndrom, zeigt im Gegensatz zum EEM  keine(!) schießscheibenartigen Effloreszenzen, sondern stammbetonte, sog. "atypische Kokarden" mit maximal zwei Zonen. Zudem kann es im Gegensatz zum Erythema multiforme in eine toxische epidermale Nekrolyse (TEN) übergehen.

RIME/MIRM unterscheidet sich vom Erythema multiforme majus die relativ spärliche Hautsymptomatik, die Prävalenz bei jüngeren Patienten und die hervorragende Prognose. Es besteht eine deutliche Assoziation mit Mycoplasma pneumoniae-Infekten.

Bei Beteiligung der Harnröhrenschleimhaut kann es zu Problemen bei der Miktion kommen (Roujeau und Mockenhaupt, 2019). Es gibt wenige Berichte über eine Beteiligung von Ösophagus- , Tracheal- und Larynxschleimhaut. (Hirsch et al., 2016). Ältere Patienten > 65 Jahre scheinen weniger häufig von der Schleimhautbeteiligung betroffen zu sein.

Die Schleimhauterosionen sind hauptverantwortlich für Schmerzen und hohen Leidensdruck bei den Patienten. Mundschleimhauterosionen können das Trinken und die Nahrungsaufnahme temporär fast unmöglich und eine parenterale Ernährung erforderlich machen.

Der Verlauf des Erythema multiforme majus ist gekennzeichnet durch das plötzliche Auftreten von schießscheibenförmigen nicht schmerzhaften (evtl. leicht juckenden Erythemen und/oder Plaques), den Kokarden, v.a. im Gesicht und an den Extremitäten. Die Kokarden können in ihrer Größe sehr unterschiedlich sein und einen Durchmesser von wenigen Millimetern bis zu ca. 3 cm aufweisen. Das Zentrum der Kokarden wird häufig nekrotisch oder bildet zentrale Blasen. Beim Erythema exsudativum majus treten vor allem erhabene typische Kokarden und erhabene, atypische Kokarden auf. Das Nikolski-Phänomen ist beim EM-majus in der Regel negativ (Bastuji-Garin et al. 1993; Roujeau JC et al.  2019).

Das untypische EMM geht häufig mit Riesenkokarden einher und betrifft hauptsächlich kleine Kinder. Teilweise ist die periorale oder periokuläre Haut betroffen, was den Eindruck eines „Clowngesichts“ erwecken kann. Die Hautbeteiligung bleibt jedoch in der Regel begrenzt auf ca. ein bis drei Prozent der Körperoberfläche. Eine großflächige Hautablösung ist nicht zu erwarten.

In der Regel heilen die Haut- und Schleimhautläsionen bei EEMM innerhalb weniger Wochen narbenfrei ab. Eine Hypo- oder Hyperpigmentierung kann bestehen bleiben, vor allem auf dunkler Haut. Ebenso kann es zum temporären oder bleibenden Haarausfall kommen. Bei Patienten mit Augenbeteiligung können Vernarbungen, Symblepharon oder Trichiasis persistieren.

Anhand des klinischen Bildes und des Alters der Patienten lassen sich Rückschlüsse auf den wahrscheinlichsten Auslöser ziehen. Es wurde beobachtet, dass eine Herpes simplex-Virus-Eruption  häufiger mit einem typischen Verlauf des EMM assoziiert ist.

Ein untypisches EMM ist meist mit Mykoplasmen-Infektionen assoziiert. Die Schleimhautbeteiligungen sind hierbei vordergründig.

Beim EMM werden (wie bie der klassischen Form) rezidivierende Verläufe beobachtet, teilweise über mehrere Jahre hinweg. Berichte über ein  persistierendes EM der Major- oder Minorform sind eher engmaschigen Rezidiven zuzuordnen.

Bei der durch Mykoplasmen ausgelösten MIRM-Variante (Mycoplasma-induced rash and mucositis) ist eine Dominanz von Enanthemen, Blasenbildungen, Erosionen und Verkrutungen zu beobachten, wobei v.a. die Mundschleimhaut (94 %), die Augenregion (82 %) und der Urogenitalbereich (63 %) betroffen sind. Seltener ist der  Befall von Introitus nasi und Anus. Schleimhautläsionen werden i.A. als ulzerativ oder hämorrhagisch charakterisiert und können Beschwerden verursachen. Eine Beteiligung der Nase kann sich in Form von festen hämorrhagischen Krusten äußern. Anale Läsionen können zu Schmerzen beim Stuhlgang führen.

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