Stevens-Johnson-Syndrom L51.1

Stevens u. Johnson, 1922

Akutes, meist durch fieberhafte, respiratorische Prodromi und allgemeinem Krankheitsgefühl gekennzeichnetes Krankheitsbild, das zu der Krankheitsgruppe der nicht -autoimmunologischen, blasenbildenden schweren Hautreaktionen gehört.  1-14 Tage nach Auftreten der Prodromie kommt es zu einer unterschiedlich schwer ausgeprägte erosive Mukositis von mindestens zwei Schleimhautregionen (z.B. Konjunktiven/ Mundschleimhaut/ Genitalschleimhaut/Analschleimhaut) gekennzeichnet ist, sowie einem meist generalisierten, stammbetonten disseminierten Exanthem mit roten, klein- (0,2-0,4cm)- bis (durch Konfluenz) großflächigen (>20cm) Flecken und Patches,auf denen subepitheliale feste Blasen und flächige Hautablösungen (handtuchartig zusammengeschobene Exfoliationen) entstehen können.

Nachweislich sind stellenweise targetoide(atypische Kokarden) Erythemflächen, aber auch andere figurale Formationen.   

Hinweis: Da es fließende Übergänge zwischen SJS und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) gibt (SJS-TEN-Overlap), wird  SJS als Krankheit definiert, bei der die Hautablösungen < 10% der KOF beträgt (rund 60% aller Patieten mit SJS gehört zu dieser Gruppe). Bei Hautablösung zwischen 10 und 30% wird eine Übergangsform SJS/TEN (SJS-TEN-Overlap) definiert (25% der Patienten). Bei Hautablösung > 30% wird die  Diagnose Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) gestellt (15% der Patienten), ein Krankheitsbild das intensivpflichtiger Betreuung bedarf .   

SJS, SJS/TEN und TEN werden neuerdings als Entität (Epidermale Nekrolyse) mit unterschiedlicher Expressivität und Ausprägung aufgefasst.

Das SJS und die TEN sind insgesamt selten. In Deutschland wird mit einer Inzidenz von 1,8/1 Mio Menschen/Jahr in USA mit 1,9/1 Mio Menschen/Jahr gerechnet. Additive Risikofaktoen ist die  HIV-Infektion. Hierbei steigt das Erkrankungsrisiko gegenüber der Normalbevölkerung um das 1000-fache.

Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) wie auch eine Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) werden als T-Zell-vermittelte Reaktionen angesehen. Aktuelle Daten deuten daraufhin, dass bestimmte Allele der humanen Leukozytenantigene (HLA: HLA-A 3101;HALA-B5801) in die Aktivierungskette von CD8+ zytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen involviert sind. CD8+ T-Lymphozyten sind machen in der frühen Phase der Erkrankung das epidermale Entzündungsinfiltrat aus. Dies führt zur Freisetzung von Zytokinen, die die Apotose von Keratinozyten induzieren. So korreliert das kationische Zytokin Granulysin in der Blasenflüssigkeit mit dem Schweregrad der Erkrankung. Weiterhin spielt das Zusammenspiel von Fas und Fas-Liganden auf epidermalen Keratinozyten bei der Induktion der Apoptose eine entscheidende Rolle. Löslicher FasL (s.u. Fas-Ligand) ist im Serum bei Patienten mit schweren Arzeimittelreaktionen nachweisbar (Hertel M 2018).   

Auslöser oder Ko-Auslöser des SJS  sind (Creamer D et al. 2016):

• Medikamente: >75%  (NSAR insbes. Ibuprofen u. Naproxen, Allopurinol, Sulfonamide (die Kombination von Trimethoprim/Sulfmethoxazol wird in versch. Studien als häufigste Ursache angeführt! (Micheletti RG et al. 2018), Antikonvulsiva (Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Lamotrigin, Valproinsäure), Penicilline, Doxycyclin, Tetracyclin, Cephalosporine; Tyrosinkinase-Inhibitoren).
• Bakterielle Infekte: <25% (Mycoplasmen, Yersinien, Chlamydien, verschiedene Kokkenarten)
• Virale Infekte: Enteroviren, Adenoviren, Masern, Mumps, Influenza-Viren, Retroviren (HIV). Infekte sind als additive Risikofaktoren beschrieben. Bei HIV-Infektionen kann das Risiko für ein SJS um das 1000-fache gesteigert sein. 
• Pilzinfektionen, Coccidien, Histoplasmen
• Maligne Tumoren oder Bestrahlungssituationen
• Impfungen (Masern, Mumps, Röteln)
• Genetik: Deutliche Assoziation von HLA-B-1502 zu dem Carbamazepin-ausgelösten SJS. Beim allopurinol ausgelösten SJS ist eine erhöhte Assoziation zu HLA-B-5801 gegeben
• Idiopathisch

In größeren Studien lag das mittlere Alter bei rund 50 Jahren.

Das SJS ist initial gekennzeichnet durch uncharakteristische, fieberhafte, katarrhalische Prodromalerscheinungen, ggf. mit Stomatitis , Cheilitis, eitriger Rhinitis, purulenter Konjunktivitis, Dysurie sowie einem stammbetonten, disseminierten Exanthem unterschiedlichen Ausmaßes, das von wenigen schießscheibenartigen Einzelläsionen (atypische Kokarden - s.u. Kokarde) bis hin zu einem großflächigen, scarlatiniformen Exanthemen. Innerhalb von 1-2 Tagen Ausbildung großer, schlaffer, leicht rupturierender Blasen am ganzen Körper  (hierbei können fließende Übergänge zur toxischen epidermalen Nekrolyse auftreten s.o. (s.a. unter Epidermale Nekrolyse). Später Austrocknen der Blasendecken und Auftreten von groblamellöser Abschuppung. Ein wichtiger klinisch-diagnostischer Befund ist das positive Nikolski-Phänomen, die Verschiebung der Hautoberfläche bei tangentialem Druck! Folgende Haut-/Schleimhautregionen sind befallen: 

Lippen (90%ige Beteiligung) treten flächige, fest haftende hämorrhagische Krusten auf.

Augen (90% der Fälle): Purulente Konjunktivitis

Genitalien (70%ige Beteiligung): Häufige Mitbeteiligung als schmerzhafte, erosive Vulvitis und Balanitis (Balanoposthitis).

Respirationstrakt:  40% der Patienten entwickeln akute pulmonale Komplikationen, bei 25-40%  ergibt sich die Notwendigkeit einer mechanischen Beatmungstherapie. 

Seltener sind Gelenkbeteiligungen (Arthritiden)

Außerdem können eine generalisierte Lymphadenopathie und Hepato-Splenomegalie auftreten.

Erhöhung der Akute-Phase-Indikatoren (BSG, CRP, Leukozytose). Inkonstant sind Eosinophilie (20%), Anämie (15%), erhöhte Leberwerte (15%), Proteinurie und Hämaturie (5%) vorhanden.

Das histologische Bild des SJS entspricht dem der klassischen akuten zytotoxischen Interface-Dermatitis mit korbgeflechtartigem (orthokeratotischem) Stratum corneum, ausgeprägtem intra- und subepidermalem Ödem bis hin zur Blasenbildung. Später extensive epidermale Nekrose. Meist eher schütteres lymphozytäres Infiltrat.  Zahlreiche dyskeratotische Keratinozyten.

Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS)

Graft-versus-Host-Disease

paraneoplastischer Pemphigus

Erythema multiforme majus

Toxische epidermale Nekrolyse

Häufig treten bakterielle Sekundärinfektionen (Pneumonie, Pyodermien, Gefahr der Sepsis), Flüssigkeitsverluste und Elektrolytverschiebungen auf!

Zur Senkung des Infektionsrisikos sollte eine regelmäßige antiseptische Wundbehandlung mit antiseptischen Lösungen oder Gelen erfolgen. Die Antiseptika sollten erwärmt werden. empfehlenswert sind Lösungen mit Polihexanid und Octenidin.

• Bei geringflächiger Hautablösung sollte die Epidermis in situ belassen werden.
• Bei Bildung großer Blasen sollten diese durch Punktion entlastet werden. Die Blasendecke verbleibt in situ.
• Bei großflächiger Hautablösung sollte eine vorsichtige Abtragung der abgelösten Haut erwogen werden.

Wenn keine systemische Therapie mit Glukokortikoiden erfolgt, können topische Glukokortikoidexterna für eine Höchstdauer von 5 Tagen aufgetragen werden (Glukokortikoide Klasse III/IV bei Erwachsenen und Kortikoide Klasse III bei Kindern und Jugendlichen). Sie sollten in läsionalen jedoch noch nicht erodierten Hautarealen aufgetragen werden.

Zur Behandlung erodierter Stellen der Haut soll eine Lagerung auf aluminiumbedampften Vliesstoffen wirkstofffreier nicht haftender Silikondistanzgitter oder fetthaltiger Netzgaze zur Wundabdeckung erfolgen. Auch silberhaltige Topika und Wundauflagen kommen in der Akutversorgung zum Einsatz (Silbersulfadiazin). Einschränkend ist eine erhöhte Absorptionsgefahr silberhaltiger Partikel anzuführen (Kontrolle der Leukozyten, Leber- und Nierenwerte) sowie bei Einsatz von Silbersulfadiazin der V.a. ursächliche Auslösung der toxischen Epidermolyse durch Sulfmethoxazol oder Sulfasalazin.  

Die Häufigkeit der topischen antiseptischen Behandlung orientiert sich an der Häufigkeit der Verbandswechsel.

Topische Antibiotika und antibiotische Wundwaschungen sind zu vermeiden.

Lippen- und Mundschleimhautbeteiligungen (häufiger Befall): Auf die erosiven Lippenhaut sollte mehrfach täglich weißes Paraffin oder eine Dexpanthenol-haltige Salbe aufgetragen werden. Alternativ wäre weißes Bienenwachs oder eine lokalanästhetische Salbe angezeigt. Antiseptische Mundspülungen sollten regelmäßig erfolgen. Ergänzend sind Spülungen mit Dexpanthenol- oder Salbeilösungen sinnvoll. Eine prophylaktische Gabe von Antibiotika oder antiviralen Substanzen ist nicht erforderlich.

Augenbeteiligungen (50-80%ige Beteiligung): Zur Pflege der okulären Oberflächen sollen unabhängig vom Schweregrad tagsüber 1-2stündlich konservierungsmittelfreie Benetzungsmittel verwendet werden. Zur Nacht pflegende Augensalben. Bei intakter Augenoberfläche sollte ein konservierungsmittelfreies topisches Kortikosteroid (z.B. 1%iges Prednisolon) aufgetragen werden. Sollte eine anti-inflammatorische topische >2-4 Wochen notwendig werden, empfiehlt sich eine Umstellung auf topische Calcineurininhibitoren (Ciclosporin  A, Tacrolimus).

Genitalbeteiligungen (bis zu 70%): Bei Patienten mit erosiver Beteiligung der Genitalschleimhaut oder Dysurie soll eine Harnwegskatheter (Foley-Katheter) gelegt werden. Sanfte Reinigung des urogenitalen Bereichs mit sterilem Wasser und physiologischer Kochsalzlösung. Eine schützende Basispflege(z.B. weiße Paraffinsalbe) sollte mehrfach täglich erfolgen. Topische Kortikoidexterna können für eine Höchstdauer von 5 Tagen aufgetragen werden (Glukokortikoide Klasse III/IV bei Erwachsenen und Kortikoide Klasse III bei Kindern und Jugendlichen). Sie sollten in läsionalen jedoch noch nicht erodierten Hautarealen appliziert werden. Empfehlenswert ist das Abdecken der Läsionen mit nicht-haftenden Fettgazen.

Bei Beteiligung des weiblichen Genitale sollten zur Vermeidung von Synechien Vaginalstents/-phantome eingesetzt werden. Eine menstruelle Suppression kann erwogen werden.

Analregionbeteiligung: Antiseptische Sitzbäder z.B. mit Kaliumpermanganat (hellrosa) sowie Glukokortikoid-Cremes (s.o.). Passagere Gabe von milden Laxantien zur Stuhlerweichung.Ggf. Umstellung auf passierte Kost oder Flüssigkost; ggf. parenterale Ernährung, falls erforderlich.

Cave! Augenbeteiligung: Behandlung durch Ophthalmologen. Symblepharon-Bildung ist möglich!

Das SJS ist i.A. als schwere Erkrankung anzusehen, die intensivmedizinischer Betreuung bedarf. Insofern ist eine Verlegung auf eine chirurgische Intensivstation empfehlenswert um eine kontinuierliche Überwachung der Vitalparameter zu garantieren.

Es sollte eine regelmäßige antiseptische Wundbehandlung mit antiseptischen Lösungen oder Gelen erfolgen. Bei geringfügger  

Glukokortikoide intern wie Prednisolon i.v. (z.B. Solu Decortin H) in hohen Dosen 80-500 mg/Tag, ausschleichen nach Klinik. Bei guter klinischer Besserung Übergang auf Glukokortikoide p.o. wie Prednison (z.B. Decortin Tbl.) 50-100 mg/Tag.

Bewertung: Glukokortikoide in mittlerer bis hoher Dosierung, haben initial und kurzzeitig gegeben quoad vitam einen günstigen Effekt (Schneck J et al. 2008).

Hinischtlich eines frühzeitigen Einsatzes einer IVIG-Therapie sind die Ansichten unterschiedlich. Weder auf Studienebene noch bei Metaanalysen waren positive Effekte hinsichtlich der Letalität nachweisbar (Huang YC et al. 2012) 

Prophylaktische antibiotische Abdeckung mit Breitbandantibiotika wie Cefotaxim (z.B. Claforan) 2-3mal/Tag 2 g i.v. ist empfehlenswert. Suffiziente Schmerzmedikation ist erforderlich.

Erkrankungsverläufe von 4-6 Wochen. Die Mortalität unbehandelter Patienten wird mit 5-15% angegeben (<10% für SJS; etwa 30% für TEN).

Die Mortalitätsgefahr ist bei Patienten >70 Jahre mit einem Befall der KO > 20% deutlich höher als bei jüngeren Patienten mit vergleichbarem Schweregrad. 

Das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) wurden früher aufgrund von Ähnlichkeiten in der Klinik als schwere Verlaufsformen des Erythema multiforme angesehen. Diese Einschätzung gilt mittlerweile als überholt.  Vielmehr SJS und TEN werden heute Krankheitsbilder als Varianten einer Krankheitsentität mit unterschiedlichem Schweregrad betrachtet, die als Epidermale Nekrolyse (EN) bezeichnet wird.  SJS ist definiert als eine Hautablösung von <10 % bezogen auf die Körperoberfläche (KOF), bei einer Epidermisablösung von >  30 % KOF wird die Diagnose TEN gestellt. Eine Hautablösung zwischen 10 und 30 % KOF wird als SJS/TEN-Übergangsform bezeichnet.

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