Amyloidosen systemische (Übersicht) E85.9

Virchow 1858; Wild 1886; Lubarsch 1923; Pick 1931;  

Amyloidosen sind seltene Proteinfaltungskrankheiten, bei denen sich Proteine infolge einer Konformationsänderung als unlösliche fibrilläre Aggregate ablagern.

Unterschieden werden die systemischen Amyloidosen in :

• primäre systemische Amyloidosen. 
• sekundäre (reaktive) systemische Amyloidosen. 

Eine andere Einteilung unterscheidet zwischen:

• erworbene systemische (generalisierten) Amyloidosen (95% aller systemischer Amyloidosen)
• erbliche oder familiäre systemische Amyloidosen 

Zu trennen sind die systemischen Amyloidosen von den lokalisierten (nicht-systemischen) Amyloidosen.  

Amyloidosen systemische (selten, im Gegensatz zu den nicht-systemischen kutanen Amyloidosen haben sie nur eine geringe dermatologische Relevanz) :

•  Hereditäre Amyloidosen (selten; 5% aller Fälle)
  • AATR (Mutiertes Transthyretin) 
    • FAP (familiäre Amyloid Polyneuropathie)
    • FAC (familiäre Kardiomyopathie)
  • Weitere sehr seltene hereditäre Amyloidosen
    • AFib (Fibrinogen Aalpha)
    • ALys (Lysozym)
    • AGel (Gelsolin)
    • ACys (Cystatin C)
• Erworbene systemische (generalisierte) Amyloidosen (95% aller Fälle)
  • Amyloidose vom AL-oder AH-Typ (Immunglobulin-Typ - L steht für Leichtkette, H steht für heavy chain)
    • Gammopathie-assoziierte  Amyloidose
    • Myelom-assoziierte Amyloidose.
  •  Amyloidose vom AA-Typ (Serumamyloid A):
    • Amyloidosen bei chronischen Entzündungen; vermehrte Bildung des Akute-Phase-Proteins Serum-Amyloid-A bei Entzündungen (Rheumatoide Arthrtis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Syphilis, Lepra, Tuberkulose, Mukoviszidose)  
    • AApoA-IVAmyloidose mit nephrogenem und kardialem Befallsmuster
  • Mikroglobulin assoziierte Amyloidose-ß2                 
    • Amyloidose bei Langzeitdialyse (Beta-2-Mikroglobulin-Ablagerungen); Langzeitdialyse führt zu Ansammlung des A-ß2, da es nicht mit dialysiert wird. Organ: Gelenke, Haut; Sehnen und Sehnenansätze

    • Amyloidtyp (AE): Amyloid, das bei der Produktion von endokrinen Hormonen entsteht. Vorkommen: Diabetes Mellitus, Medulläres Schilddrüsen-CA; Organe: Herz, Nieren, Drüsengewebe, Lunge, Haut.

    • Amyloidtyp (AS):Verschiedene Proteine, die sich im Altersprozess in Organen ablagern. Vorkommen: Altersamyloidose (physiologisch), M. Alzheimer, Kardiomyopathie. Organe: ZNS; Herz

  • Amyloidose-TTR (ATTR; unmutiertes Transthyretin)
    • Transthyretin-Amyloidose

Mehrere verschiedene Krankheiten können durch eine Überproduktion oder durch fehlenden bzw. verminderten Abbau bestimmter Proteine die Amyloid-bildende Fehlentwicklung auslösen. Üblicherweise liegen die gebildeten Proteine in gelöster Form vor (z.B. Serum Amyloid A -SAA- ein in der Leber gebildetes Akutphase-Protein). Sie sind proteolytisch abbaubar. Steigt ihre Konzentration an, so gelangen die Proteine auch in das umgebende Gewebe. Hier sind sie versch. enzymatischen Prozessen ausgesetzt die zu Störungen der Proteinfaltung führen. 

Durch Zusammenlagerung der entstehenden Aminosäureketten in einer beta-Faltblatt-Konformation bilden sich unlösliche fibrilläre Komplexe (Amyloidfibrillen). Die Fibrillen können nicht phagozytiert werden, da sie auf Grund der Konformationsbesonderheiten vom Makrophagensystem nicht angreifbar sind. Damit kumuliert Amyloid in verschiedenen Organen (Niere, Leber, Milz, Nebennieren, Magen-Darm-Trakt), so auch in der Haut mit charakteristischen klinischen und histologischen Veränderungen.

Dieser Vorgang ist vergleichbar mit den pathogenen Proteinablagerungen in beta-Faltblatt-Struktur, die die Prionen-Erkrankungen prägen. Bis heute sind > 20 amyloidogene Proteine bekannt.  

Erworbene Amyloidosen: 

Seltene erbliche Formen: S.u. Amyloidose,hereditäre

Das durchschnittliche Manifestationsalter beträgt 50-60 Jahre. M:F=6:4

Augenlider (bedingt durch Pressen beim Husten), Axillen und Bauchnabel, Unterschenkel, Brustbereich, auch retroaurikulär. Auch an artifiziell traumatisierten Stellen (Pinch Purpura)  Zunge (Makroglossie).
 

Vorbemerkung: Die vorliegende Beschreibung bezieht sich v.a. auf die Amyloidosetypen: AA, AL, AH

• Integument: Flache rötliche kaum erhöhte Plaques mit Petechien an Haut und Schleimhaut. Klinisch können (spontane) flächige Blutungen insbesondere an den Beugeseiten der Extremiäten, an den Augenlidern (sog. Raccoon-Sign = Waschbären-Zeichen) oder auch perianal als dermatologische Erstsymptome der Systemamyloidose manifest werden. Weiterhin Auftreten einer Purpura an Stellen enganliegender Kleider (sog. Pinch Purpura). Da die Einblutungen rezidivieren und ortstreu  auftreten, kommt es an diesen Stellen zu hämosiderotischen Pigmentierungen.
• Wachsartige, harte, nicht juckende Papeln und Plaques; auch tief subkutan liegende, schmerzlose Knoten.
• Ggf. diffuse Sklerodermie- oder Myxödem-ähnliche Indurationen, insbes. im Bereich des Gesichtes, der Hände und Füße.
• Rhagaden insbesondere im Bereich der Lippen und der Anogenitalregion, ggf. fleckige oder diffuse Alopezie.
• Infiltration der Finger und Handflächen mit Hyperkeratosen, ggf. an Porphyria cutanea tarda erinnernde Hautveränderungen.
• Extrakutane Manifestationen:
  • Müdigkeit, Gewichtsverlust, Parästhesien, Ödeme, Dyspnoe, Kopfschmerzen, Synkopen. Karpaltunnelsyndrom, Makroglossie (12-40%), schmerzhafte Dysphagie,  Hypertrophische Kardiomyopathie mit konsekutiver Herzinsuffizienz, pektanginösen Beschwerden, Low Voltage im EKG; Hepatomegalie, Nephropathie (nephrotisches Syndrom mit möglicher Niereninsuffizienz).

Folgendes Procedere ist zur Diagnosestellung empfehlenswert:

Allgemeine Diagnostik:

• Anamnese
• Körperliche Untersuchung mit Blutdruck und Puls
• Beachtung der spezifischen Hautsymptome 

Laborparameter:

• Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, Jolly-Körperchen
• BSG (häufig deutlich erhöht)
• Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
• Nierenretentionsparameter (Kreatinin, Kreatininclearance, Harnstoff)
• Leberwerte (GOT, GPT; AP, gamma GT, LDH)
• Gesamteiweiß und Albumin im Serum
• Elektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten; Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
• Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ Freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ incl. Berechnung des Quotienten und der Differenz
• 24 h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweiß- und Albumin-Ausscheidung und zur Quantifizierung der Leichtkettenausscheidung
• Quick (INR), PTT, Faktor X
   

Klinische Differenzialdiagnose:

• Brillenhämatom: Bei Ausbildung eines "Raccoon-sign": Posttraumatisches Brillenhämatom, oder intermittierende Einblutungen nach langjährigem Gebrauch von externen oder internen (nach Asthmasprays fragen!) Glukokortikoiden.
•  M. Waldenström der Haut: Chronische, solitär oder auch disseminiert auftretende, rote oder braune, meist symptomlose Papeln, Plaques oder Knoten mit glatter Oberfläche (meist an Gesicht oder Stamm). Lymphknoten oder die Milz sind bei etwa 20-40% der Patienten vergrößert. Kutane Läsionen durch homogene IgM-Ablagerungen: Bildung von Bläschen und Blasen und seltener von kleinen, symptomlosen hautfarbenen Papeln an Gesäß und Stamm (Makroglobulinosis cutis). Unspezifische Läsionen: Durch das Paraprotein kann es zu einem Hyperviskositätssyndrom mit Purpura, zyanotischen Verfärbungen der Akren (Finger, Zehen, Ohrläppchen), Schwindel, Schleimhautblutungen und Sehstörungen kommen. Bei längerem Krankheitsverlauf sekundäre Amyloidose, gelegentlich auch Störungen der Nierenfunktion. Weiterhin vaskulitische Ulzera und Livedovaskulopathie.
•  Kolloidmilium (sehr selten): Juvenile Form (Wangen, Nase, perioral); adulte Form (Gesicht, Ohren, Hals , Handrücken); glasstecknadelkopfgroße, transparent anmutende, ausnahmsweise gelb-bräunliche oder hautfarbene, weiche, gruppiert stehende Papeln; nach Stichinzision entleert sich auf Druck eine gallertartige Masse. Bei der adulten Form: Auftreten in Kombination mit anderen aktinischen Veränderungen.
•  Hyalinosis cutis et mucosae: Kopf (Augenlider), Hals, Extremitäten sind befallen. Ersteindrücklich ist der starre Gesichtsausdruck mit ausgeprägter perioraler und frontaler Furchenbildung. Gelb-weißliche, stecknadelkopfgroße Knötchen, Konfluenz zu plattenartigen derben Plaques, teilweise mit bräunlicher verruköser oder krustiger Oberfläche.
• Erythropoetische Protoporphyrie: Gesicht und Handrücken sind befallen; bereits in frühester Jugend auftretend. Akut nach Sonnenbestrahlung Brennen und Jucken. Ausbildung einer heftigen Dermatitis solaris mit großflächigem, scharf begrenztem Erythem und Ödem der Haut. Evtl. Bläschen- und Krustenausbildung, die mit kleinen, varioliformen Narben abheilen.
•  Skleromyxödem:  Diffus verdickte Gesichtshaut mit mimischer Starre, verdickte Haut der distalen Extremitätenanteile. Verdickte, teigig konsistenzvermehrte, hyperpigmentierte, "zu weite", in großen Falten abhebbare Haut. Multiple, dicht stehende, in den Hautlinien angeordnete, stecknadelkopfgroße, häufig juckende, lichenoide Papeln vor allem an Stirn, seitlicher Gesichtsregion, retroaurikulär und im Nacken. Innere Organe: Sklerosierung von Nieren- und Koronararterien mit entsprechender Symptomatik, zerebrale Symptome, Lungenbeteiligung.

Histologische Differenzialdiagnose:

• Makroglobulinosis cutis (M. Waldenström der Haut): Schollige, extravasale, eosinophile und PAS-positive homogene Ablagerungen in der gesamten Dermis (teils auch perifollikulär), die von einem schütteren lymphozytären Begleitinfiltrat durchzogen und umrandet sind. Nachweis der Immunglobulinleichtkette kappa.
• Protoporphyria erythropoetica : Im Stratum papillare und reticulare Nachweis von  Ablagerungen homogener eosinophiler, PAS-reaktiver amorpher Massen um die Kapillaren und Venolen des oberflächlichen Gefäßplexus. Schweißdrüsen frei von Ablagerungen. Häufig findet sich (begleitend) eine (eher diskrete) superfizielle und tiefe Dermatitis mit Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten und vereinzelt auch Eosinophilen.
•  Hyalinosis cutis et mucosae: Eher flaches Oberflächenepithel mit deutlicher orthokeratotischer Hyperkeratose. Die papilläre Dermis ist hyalinisiert, verquollen und zellarm. Extrazelluläre PAS-positive, Diastase-resistente Hyalinablagerungen im Stratum papillare und Stratum reticulare um Gefäße und Adnexe. In älteren Herden sind diese Ablagerungen zwiebelschalenartig verdickt und können die gesamte papilläre Dermis ausfüllen. Kräftige hyaline Ablagerungen finden sich ebenfalls um die ekkrinen Schweißdrüsen.
•  Kolloidmilium: Homogene, umschriebene, amophile oder basophile, PAS-positive Kolloidkonglomerate in der oberen Dermis. Die Ablagerungen sind zellarm. Typisch sind die präparationsbedingten Risse und Spalten innerhalb des Kolloidknötchens. Das überlagernde Epithel ist flach ausgezogen und atrophisch. Obligat ist eine solare Elastose (!).
•  Muzinosen: Nachweis von sauren Mukopolysacchariden mit der  Alzianblaufärbung, die diffus oder fokal in der Dermis angereichert sind.   

Primäre Form: Kombination von Chemotherapeutika, insbesondere Melphalan mit Glukokortikoiden wie Prednisolon (z.B. Decortin H) in mittlerer Dosierung wird empfohlen. Auch Monotherapie mit Cyclophosphamid (z.B. Endoxan) 50-100 mg/Tag wurde z.T. erfolgreich eingesetzt. Behandlung durch Internisten.

Sekundäre Form: S. Amyloidose vom AA-Typ, Amyloidose vom AL-Typ.

Amyloid ist gekennzeichnet durch:

• Blaufärbung nach Kontakt mit  und verdünnter Schwefelsäure
• Eosinophilie in der konventionellen HE-Färbung
• Grün-gelbliche bis rote Färbung und Doppelbrechung im polarisierten Licht nach Färbung mit Kongorot
• Elektronenmikroskopisch durch ein Geflecht unverzweigter Fibrillen und durch eine nicht-fibrilläre Komponenten (Serum-Amyloid-P-Komponente), die allen Arten von systemischem und lokalisiertem Amyloid gemeinsam ist
• Beta-Faltblattstruktur, nachweisbar durch Röntgenbeugung  
• Unterschiedlich assoziierte Proteintypen (Nachweis durch Laser-Mikrodissektion der Amyloidablagerungen und anschließende Massenspektrometrie)

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